Factores que influyen en la asociación entre tiroiditis y cáncer

Se ha propuesto que la inflamación crónica predispone al desarrollo de cáncer, dado que el daño tisular en la tiroides promueve la infiltración de células inflamatorias, las cuales liberan especies reactivas de oxígeno y citocinas. Estos mediadores favorecen la proliferación y la reparación celular, lo que genera un microambiente inflamatorio crónico (3).

Además, se ha planteado que las especies reactivas de oxígeno pueden inducir daño molecular en el ADN, las proteínas y los lípidos. Este daño, junto con alteraciones en la metilación del ADN, afecta la expresión de genes supresores de tumores y de microARN, lo que contribuye al proceso de carcinogénesis tiroidea.

Otros factores asociados a la carcinogénesis tiroidea

El microambiente inmunológico de la tiroides puede verse influenciado por varios factores, entre ellos: niveles elevados de TSH, que favorecen la proliferación celular; especies reactivas de oxígeno, que inducen estrés oxidativo y daño genético; y concentraciones de yodo, que pueden modificar la respuesta inmunitaria tiroidea (3).

Algunas hipótesis sugieren que la autoinmunidad tiroidea representa un riesgo independiente de malignidad. De hecho, se ha reportado que niveles elevados de autoanticuerpos se asocian a un mayor riesgo de carcinoma papilar de tiroides. Curiosamente, esta relación no se limita al cáncer tiroideo, ya que también se ha observado una asociación con otros tipos de cáncer, como el cáncer de mama. Se ha planteado que esto podría deberse a la presencia de receptores de TSH en las células mamarias, lo que sugiere un posible mecanismo compartido entre ambas neoplasias (3).

Cabe destacar que la relación entre la tiroiditis y el cáncer tiroideo se ha descrito principalmente en tumores diferenciados de tiroides, como el carcinoma papilar. No se ha documentado una asociación con cánceres pobremente diferenciados, anaplásicos o derivados de células parafoliculares (células C).

Características diferenciales del cáncer de tiroides en niños

La incidencia mundial del cáncer de tiroides en niños ha ido en aumento en las últimas décadas (7). Actualmente, se reconoce como la octava neoplasia maligna más frecuente en la infancia y el segundo cáncer más común en adolescentes.

Sin embargo, existen diferencias clave entre niños y adultos en la presentación de la enfermedad. La frecuencia de nódulos tiroideos en niños es menor, aproximadamente del 2 %, mientras que en adultos hasta el 30 % de la población puede presentar nódulos tiroideos.

En niños, la probabilidad de que un nódulo tiroideo sea maligno es significativamente mayor que en adultos: aproximadamente el 25 % de los nódulos tiroideos son malignos, mientras que en adultos esta proporción es de solo el 5 %. Debido a esta mayor tasa de malignidad, la evaluación de los nódulos tiroideos en niños es crítica. Las recomendaciones actuales sugieren la lobectomía diagnóstica para nódulos con potencial maligno indeterminado, los cuales representan aproximadamente el 20 % de los nódulos tiroideos pediátricos (4).

Importancia de la lobectomía diagnóstica

La lobectomía diagnóstica permite la evaluación histológica, que sigue siendo el estándar de referencia para el diagnóstico definitivo. Sin embargo, la cirugía tiroidea en niños presenta una tasa de complicaciones más alta que en adultos, lo que resalta la importancia de una adecuada selección de pacientes.

Tendencia en la incidencia de cáncer de tiroides en niños y adolescentes

Desde 1998 hasta 2013, en Estados Unidos, la incidencia del cáncer de tiroides en niños y adolescentes aumentó un 4,43 % anual (5). Entre el 60 % y el 90 % de los casos corresponden a carcinoma papilar de tiroides, mientras que entre el 5 % y el 10 % corresponden a carcinoma folicular o medular.

Distribución por edad y sexo

Un análisis publicado en The Lancet (5) evaluó la incidencia del cáncer de tiroides en diferentes continentes, y mostró que la incidencia es mayor en niñas que en niños. La tasa más baja se observa en el grupo de 0 a 9 años, aumenta entre los 10 y 14 años y es aún mayor entre los 15 y 19 años.

Factores de riesgo asociados al cáncer de tiroides en niños

• Cánceres hereditarios asociados con la neoplasia endocrina múltiple (NEM): no constituyen el foco de esta revisión.

• Exposición a radiación: es el principal factor de riesgo para el cáncer de tiroides pediátrico. Se ha reportado un aumento de 10 veces en el riesgo de cáncer tiroideo tras la exposición a radiación. El tejido tiroideo infantil es especialmente sensible a la radiación (5).

• Inflamación crónica: se reconoce como un factor de riesgo adicional en la carcinogénesis tiroidea.

Factores de riesgo para desarrollar cáncer papilar de tiroides en pacientes pediátricos con tiroiditis de Hashimoto

Se encontró que los pacientes con tiroiditis de Hashimoto y cáncer papilar de tiroides tenían tumores menos invasivos y más pequeños, así como una menor afectación de los ganglios linfáticos, lo que sugiere un posible papel protector de la TH en el desarrollo y la progresión del CPT (1).

Posibles factores genéticos o ambientales que vinculan la tiroiditis de Hashimoto y el cáncer papilar de tiroides en pacientes pediátricos

La asociación entre la TH y el CPT en pacientes pediátricos se ve influenciada por factores genéticos y ambientales (7).

Factores genéticos

• 1. Marcadores genéticos compartidos: diversos estudios han identificado marcadores genéticos comunes entre la TH y el CPT. Genes como TSHR, BACH2, FOXE1, RNASET2, CTLA4 y PTPN22 se expresan en ambas afecciones, lo que sugiere una predisposición genética que podría vincular la TH con el CPT. Además, se han implicado mutaciones somáticas en genes como RET, RAS y BRAF en ambas enfermedades (7-8).

• 2. Genes expresados diferencialmente: los análisis bioinformáticos han identificado genes como LTF y CCL21, que se regulan positivamente en la TH y negativamente en el CPT, lo que indica un posible vínculo genético entre ambas afecciones.

• 3. Mutaciones genéticas: la mutación BRAF V600E, comúnmente asociada con el CPT, se ha encontrado en tasas más bajas en pacientes pediátricos con TH concurrente, lo que sugiere una vía genética diferente en estos pacientes (7).

Factores ambientales

• Ingesta de yodo: se ha sugerido que la ingesta excesiva de yodo es un factor ambiental que puede contribuir al desarrollo de la TH, lo que, a su vez, aumenta el riesgo de CPT debido a la inflamación crónica y a los procesos autoinmunes (7).

• Variación geográfica: la asociación entre la TH y el CPT varía significativamente según el país, lo que puede deberse a diferencias en las exposiciones ambientales, incluidos los niveles de yodo en la dieta y otros factores regionales (7).

Revisión de la evidencia

Para analizar esta relación, se realizó una búsqueda bibliográfica en línea, en la que se identificaron cinco estudios recientes, publicados en los últimos cinco años.

Para esta revisión, se realizó una búsqueda en la base de datos Scopus mediante los siguientes términos MeSH: ("Hashimoto's thyroiditis" OR "autoimmune thyroiditis" OR "thyroid disease" OR "thyroid dysfunction") AND ("papillary thyroid cancer" OR "thyroid carcinoma" OR "thyroid neoplasm" OR "thyroid tumor") AND ("infant" OR "newborn" OR "pediatric" OR "child").

Resultados

Características de los estudios (tabla 1)

Cuatro de los cinco trabajos analizados incluyeron exclusivamente pacientes sometidos a tiroidectomía, mientras que solo uno utilizó biopsia por aspiración con aguja fina.

Gallant et al. (1) realizaron un estudio retrospectivo en 153 pacientes menores de 21 años con nódulos tiroideos sometidos a tiroidectomía, con un seguimiento medio de 58 meses, y describieron que los niños con TH que se sometieron a cirugía de tiroides tenían más probabilidades de presentar neoplasias malignas, específicamente CPT, sin encontrar diferencias significativas en extensión tumoral, histología o supervivencia entre quienes tenían o no tiroiditis. Jie et al. (9) informaron que los niños y adolescentes con TH no tenían una mayor prevalencia de extensión extratiroidea, invasión capsular o metástasis en los ganglios linfáticos en el CPT, pero sí reportaron una mayor multifocalidad tumoral en pacientes con TH.

Keefe et al. (4), el único estudio basado en biopsia por aspiración con aguja fina, incluyó 385 pacientes menores de 19 años y mostró una asociación significativa entre tiroiditis autoinmune y cáncer de tiroides (OR: 2,19), especialmente con la variante esclerosante difusa del carcinoma papilar. No se observaron diferencias en niveles de TSH ni en la agresividad tumoral.

En China, Zeng et al. (2018) analizaron 258 pacientes menores de 21 años sometidos a tiroidectomía y encontraron que el 17 % de quienes tenían TH desarrollaron cáncer papilar, frente al 1 % de los casos con enfermedad benigna. La regresión logística confirmó la asociación positiva entre cáncer de tiroides, TSH elevada, anticuerpos tiroideos positivos y diagnóstico de tiroiditis autoinmune.

Por último, en Corea del Sur, Lee et al. (2000-2017) (7) realizaron un estudio retrospectivo en 234 pacientes con TH, observando que el 18 % desarrolló nódulos tiroideos y el 4 % fue diagnosticado con cáncer de tiroides. El antecedente familiar de enfermedad tiroidea se identificó como predictor independiente para la aparición de nódulos, aunque no se estableció una relación clara con el cáncer.

Aunque estos estudios indican una asociación significativa entre TH y CPT en pacientes pediátricos, no establecen una relación causal directa. Los mecanismos fisiopatológicos que subyacen a esta asociación siguen sin estar claros, y se necesita más investigación para dilucidar si la TH contribuye directamente al desarrollo de CPT o si hay otros factores implicados. Por lo tanto, el consenso actual en la literatura médica es que existe una asociación más que una causalidad entre la TH y el CPT.

Cuatro de los cinco estudios incluyen datos de pacientes sometidos a tiroidectomía, lo que podría introducir sesgo de selección. Solo un estudio evaluó pacientes mediante biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF).