Introducción

La incidencia de cáncer diferenciado de tiroides (CDT) se ha incrementado debido a las estrategias actuales de detección, que permiten un diagnóstico más temprano. El CDT se origina en las células foliculares de la tiroides y se divide en carcinoma papilar (CPT) y carcinoma folicular (CFT). La mortalidad del CDT es baja, con 0,7 y 0,5 casos por cada 100 000 personas por año en mujeres y hombres, respectivamente (1); sin embargo, la mortalidad se incrementa en el contexto de enfermedad metastásica, con una mortalidad estimada a los 5 y 10 años del 65 % y 75 %, respectivamente (2). Si bien las metástasis a distancia se presentan en menos del 10 % de los pacientes con CDT, son más frecuentes en pacientes mayores de 55 años, con clasificación ATA de alto riesgo y con mutaciones BRAF V600E y/o TERT(3-4). Los pulmones (45 % de los casos) y el hueso (25 % de los casos) son los sitios más frecuentes de metástasis; además, en el 15 % de los casos puede encontrarse metástasis tanto en el pulmón como en el hueso (5). El cerebro, el hígado y la piel son sitios poco frecuentes de metástasis.

Alrededor del 5 %-15 % de los pacientes con CDT son considerados yodo-refractarios (6). En estos casos, el uso de ITK para el manejo de la enfermedad localmente agresiva y/o metastásica en progresión ha demostrado impacto en la supervivencia libre de progresión (SLP) y el control de la enfermedad. Teniendo en cuenta la disponibilidad de terapias dirigidas a blancos terapéuticos como BRAF y NTRK, que han permitido en algunos casos usar yoduro 131 (131I) en pacientes previamente considerados yodo-refractarios, el concepto de yodo-refractariedad posiblemente requerirá una actualización futura en su definición (7).

Sorafenib fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) en 2013 y por la European Medicines Agency (EMA, por sus siglas en inglés) en 2014 para el manejo del carcinoma diferenciado de tiroides yodo-refractario (CDT-YR). Es un inhibidor de VEGFR1-3, RET, Raf-1, BRAF y PDGFRβ (8). El estudio DECISION incluyó 417 pacientes (207 tratados con sorafenib y 210 con placebo) con CDT-YR localmente avanzado o metastásico en progresión. Sorafenib demostró una SLP superior a la del placebo, de 10,8 meses frente a 5,8 meses, respectivamente (HR: 0,59; IC 95 %; p = 0,001). El 12,2 % de los pacientes, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, obtuvo respuesta parcial (RP), con una duración media de esta respuesta de 10,2 meses. El 74 % de los pacientes mantuvo enfermedad estable (EE) por más de 4 semanas, pero solo el 41,8 % de los pacientes sostuvo esta respuesta por más de 6 meses (9).

Lenvatinib fue aprobado por la EMA y la FDA en 2015 para el manejo de CDT-YR. Es un inhibidor de VEGFR1-3, FGFR1-4, RET, c-kit y PDGFRα (8).

En el estudio SELECT participaron 392 pacientes (261 tratados con lenvatinib y 131 con placebo) con CDT-YR en progresión. El grupo de lenvatinib tuvo una mediana de SLP de 18,3 meses con lenvatinib, comparado con 3,6 meses en el grupo de placebo (HR: 0,21; IC 95 %; p < 0,001). Cuatro pacientes (1,5 %) presentaron respuesta completa; el 63,2 %, respuesta parcial (RP); el 23 %, enfermedad estable (EE); y el 6,9 %, progresión de la enfermedad (10).

Cabozantinib fue aprobado por la FDA en 2021 para el manejo de CDT-YR. Es un inhibidor multiquinasa de VEGFR2, AXL, MET y RET que media el crecimiento y la angiogénesis tumoral. En el estudio COSMIC-311 participaron 187 pacientes con progresión posterior a una primera línea de tratamiento con sorafenib o lenvatinib (125 pacientes tratados con cabozantinib 60 mg al día y 62 con placebo). En el grupo de cabozantinib, la mediana de SLP fue de 11 meses, comparado con 1,9 meses en el grupo placebo (HR 0,22; IC 95 %; p < 0,001). Ningún paciente presentó respuesta completa; el 9 % presentó RP; el 61 %, EE (34 % durante más de 16 semanas); y el 6 %, progresión de la enfermedad (11).

Estos medicamentos representan una opción importante para el tratamiento de pacientes con CDT-YR irresecable o metastásico en progresión. Sin embargo, un porcentaje de pacientes no responde desde el inicio (13,8 % con sorafenib, 6,9% con lenvatinib y 6 % con cabozantinib) o progresa aproximadamente entre 1 y 2 años posterior a presentar control de la enfermedad (9). Por esta razón, es importante conocer los mecanismos de resistencia a los ITK en CDT-YR.

Metodología

El objetivo principal es identificar los mecanismos moleculares descritos en la literatura sobre la resistencia a los ITK, en particular a sorafenib y lenvatinib, en el CDT-YR.

Se realizó una búsqueda en la literatura, incluyendo estudios en inglés y español, de cualquier tipo y publicados en los últimos 15 años. La estrategia PICO para la búsqueda fue: thyroid cancer OR thyroid carcinoma OR thyroid neoplasms AND sorafenib OR lenvatinib AND resistance OR non response OR failure therapeutic. Los criterios de selección para la inclusión de los artículos fueron: estudios en pacientes con CDT, con uso de sorafenib o lenvatinib, con resistencia o no respuesta a estos tratamientos y con la identificación de un mecanismo molecular asociado.

También se incluyeron estudios en modelos animales o a nivel celular que identificaran causas moleculares de resistencia a ITK en el cáncer de tiroides. Se consideró resistencia la progresión de la enfermedad, local o a distancia, definida por criterios RECIST, en cualquier momento posterior al inicio del tratamiento.

Dado que la evidencia sobre cabozantinib en el manejo de CDT-YR es reciente, no se incluyó este ITK entre los criterios de búsqueda. Se excluyeron los estudios con uso concomitante de quimioterapia u otras terapias sistémicas oncológicas distintas de los ITK ya mencionados. Los estudios relevantes seleccionados fueron extraídos de revistas científicas indexadas. La base de datos utilizada fue PubMed. Se realizó una búsqueda adicional en la literatura gris utilizando los mismos criterios, así como en las referencias bibliográficas de los artículos incluidos.

El presente artículo no presenta implicaciones éticas para su elaboración, por lo que no se requirió el aval de un comité de ética.

Resultados

Se realizó una búsqueda de la literatura, seleccionando tres artículos para resistencia a sorafenib y uno para resistencia a lenvatinib, los cuales se mencionan a continuación:

Wang et al. (12) analizaron el perfil de expresión genética en biopsias de 11 pacientes sensibles y 5 pacientes resistentes a sorafenib con CDT; sin embargo, en el artículo no se aclaran los criterios para definir cada uno de estos grupos. Adicionalmente, realizaron cultivos celulares de cada grupo para evaluar el mecanismo de resistencia in vitro y diseñaron modelos en ratones inoculados con células TC-07 (líneas celulares derivadas de pacientes sensibles a sorafenib) o TC-13 (líneas celulares derivadas de pacientes resistentes a sorafenib).

En la primera parte del estudio, los niveles de expresión de RAF y VEGFR, evidenciados por Western blot, y los niveles de mRNA de RAF y VEGFR por qRT-PCR no fueron diferentes entre las biopsias tumorales de los pacientes sensibles y aquellos resistentes a sorafenib.

En la segunda parte del estudio, se encontró disminución de miR-124-3p y miR-506-3p en el suero de ratones inoculados con células TC-13 resistentes a sorafenib y en los cultivos celulares TC-13. Por medio de un análisis informático, se identificó que estos miRNA están asociados con el control de EZH2 (subunidad del complejo represor polycomb 2 con función en la regulación transcripcional) y se encontró, además, que la marca epigenética de trimetilación de la lisina 27 de la histona 3 (H3K27me3) estaba altamente representada en los cultivos TC-13, en comparación con TC-07, mientras que la marca epigenética de acetilación sobre la lisina 27 de la histona 3 (H3K27Ac) se encontraba disminuida. Diversos estudios han demostrado que EZH2 es un regulador epigenético en el cáncer diferenciado de tiroides, promoviendo la proliferación, migración y progresión tumoral mediante el silenciamiento transcripcional mediado por H3K27me3 de genes asociados con el ciclo celular y la diferenciación tiroidea (13).

Prete et al. (14) usaron líneas celulares de carcinoma de tiroides KTC1 (BRAFWT/V600E), TPC1 (BRAFWT/WT) y pericitos humanos (BRAFWT/WT). Cada línea celular fue tratada con vemurafenib (inhibidor de BRAFV600E), sorafenib o ambos. El secretoma, definido como las proteínas secretadas por los pericitos, fue extraído y usado para tratar a un grupo de células KTC1 y TPC1. Se diseñó un modelo animal en ratones, con inoculación de células KTC1 en la tiroides, y se evaluó a las 6 semanas la respuesta a vemurafenib, sorafenib o terapia combinada administrada durante 5 semanas. Se encontró mayor respuesta terapéutica en células tratadas con terapia combinada y con la mutación BRAFV600E.

En los pericitos se observó aumento en la expresión de trombospondina 1 (TSP-1) posterior a la administración de vemurafenib (2,9 veces), sorafenib (1,6 veces) y terapia combinada (1,7 veces); los niveles de TGFβ disminuyeron un 17,8% en los tratados con vemurafenib, no cambiaron con sorafenib y disminuyeron 27,3 % con la terapia combinada. La adición del secretoma de los pericitos a los modelos animales, independiente del tratamiento, incrementó los niveles de pERK1/2 (6,9 veces con vemurafenib, 4,5 veces con sorafenib y 4 veces con el tratamiento combinado), pAKT (11 veces con vemurafenib, 3,5 veces con sorafenib y 8,6 veces con el tratamiento combinado), pSMAD3 (1,2 veces con vemurafenib, 1,4 veces con sorafenib y 2 veces para el tratamiento combinado), TSP-1 (1,4 veces con vemurafenib, 1,9 veces con sorafenib y 1,9 veces con el tratamiento combinado) y pVEGFR2 (1,9 veces con vemurafenib, 1,6 veces con sorafenib y 1,1 veces con el tratamiento combinado) en células KTC1.

Por otro lado, el análisis inmunohistoquímico en los modelos animales encontró que sorafenib no inhibe la producción de TSP-1/TGFβ en las células tumorales, endoteliales y en los pericitos, pero sí disminuye los niveles de PDGFβ en los compartimentos endoteliales. La adición de SRI31277 (antagonista de TSP-1) disminuyó los niveles de TGFβ1, lo que redujo el crecimiento celular. Estos hallazgos sugieren que la resistencia a vemurafenib y sorafenib en el carcinoma de tiroides puede estar mediada por el microambiente tumoral, en el que los pericitos aumentan la producción de TSP-1/TGF-β1, promoviendo la supervivencia, la agresividad y el escape terapéutico, independientemente de la señalización MAPK (proteínas cinasas activadas por mitógenos).

Isham et al. (15) investigaron la resistencia a pazopanib (inhibidor de VEGFR) y sorafenib, in vitro en células de CPT (BHP2-7) y en un modelo animal. Se realizaron cultivos de células BHP2-7 posteriores a la exposición continua a pazopanib, y se seleccionaron las colonias resistentes. Los ratones fueron inoculados con dos grupos de células: uno con BHP2-7 y otro con BHP2-7 resistentes a pazopanib. El análisis del ADN de las células BHP2-7 incluyó los genes asociados a la tumorigénesis en CDT (BRAF, KRAS, NRAS, HRAS, PAX8, RET/PTC). En las células BHP2-7 resistentes a pazopanib se identificó una mutación en KRAS localizada en el codón 13 (GCT > GTT), que genera un cambio de glicina por valina, lo que provoca una activación constitutiva de KRAS. Esta mutación solo se encontró en las células con resistencia a pazopanib. Teniendo en cuenta este patrón de resistencia y la posibilidad de resistencia cruzada a otros inhibidores de VEGFR, se evaluó en estas colonias con mutación en KRAS, resistentes a pazopanib, la respuesta a sunitinib y sorafenib, demostrando resistencia a sunitinib y una resistencia menor a sorafenib.

En lo que respecta al lenvatinib, en un estudio de Ohno et al. (16), se expusieron líneas celulares de cáncer papilar de tiroides (TPC-1) a lenvatinib y se consideraron resistentes (TPC-1/LR) aquellas que requirieron mayores dosis para lograr la inhibición (140 para las TPC-1/LR frente a 1 para las TPC-1). Las líneas celulares de TPC-1 y TPC/LR fueron inoculadas en ratones, a los que se les administró lenvatinib y/o lapatinib (inhibidor dual de tirosina-quinasa de los dominios intracelulares de EGFR (HER1) y HER2) por vía oral, y se midieron los diámetros tumorales, el volumen tumoral relativo y el cambio de peso corporal de los animales. Se demostró que las células TPC-1/LR presentan una fosforilación aumentada y sostenida del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), asociada con la activación de las vías de señalización posteriores ERK y AKT, en comparación con las células TPC-1. En los modelos murinos se demostró que el efecto combinado de lenvatinib con lapatinib controla el crecimiento tumoral, posiblemente explicado por el efecto inhibidor de EGFR dado por lapatinib. Por otro lado, la exposición aguda a lenvatinib en las células TPC-1 incrementó la fosforilación de EGFR, lo que sugiere que la activación adaptativa del eje EGFR constituye un mecanismo central de resistencia adquirida a lenvatinib.

Aunque no forma parte de los criterios de búsqueda establecidos únicamente para CDT, se encontró un estudio que evaluó la resistencia adquirida a lenvatinib en cultivos de células de carcinoma anaplásico de tiroides expuestas a este ITK durante 72 días, y demostró mediante análisis transcriptómicos y proteómicos el aumento de la expresión de los genes/proteínas SNAIL y ZEB1, la activación de la proteína exportadora nuclear exportina 1 (XPO1) y la activación de las quinasas activadas por el efector p21 de RAC/RHO GTPasa (PAK), vías que se han relacionado con aumento de la sobrevida celular. Cuando se realizó la combinación de lenvatinib con inhibidores de XPO1 y PAK4, se evidenció una actividad antitumoral superior a la de lenvatinib en monoterapia, tanto in vitro como en xenoinjertos subcutáneos (17-18).

A continuación, en la figura1, se mencionan los principales mecanismos de resistencia a inhibidores de tirosina quinasa en cáncer diferenciado de tiroides.

Discusión

El Cancer Genome Atlas (TCGA, por sus siglas en inglés) completó el análisis de 496 pacientes con CPT (19), encontrando que varias de las mutaciones se ubican en genes que codifican para proteínas con actividad quinasa, relacionadas con las vías MAPK o PI3K (fosfoinositol 3 quinasa). Estas vías inciden en el inicio, la progresión, la supervivencia y la agresividad de las células tumorales. El TCGA del CPT identificó mutaciones en BRAF en el 61,7 %, mutaciones en RAS en el 12,9 %, fusiones RET en el 6,8 % y fusiones BRAF en el 2,7 % de los casos. La mutación BRAFV600E es la más frecuente en el CPT (45 %) y en el carcinoma anaplásico de tiroides (25 %) (20). Del 7 % al 40 % de los CPT presentan rearreglos de RET/PTC (8, 21) y el 30 % de los CFT presentan fusiones PAX8/PPARγ (13). El 92,3 % de los CPT tienen sobreexpresión de VEGF (8).

Figura 1: Mecanismos de resistencia a inhibidores de tirosina quinasa en cáncer diferenciado de tiroides

Fuente: elaboración propia.

Teniendo en cuenta el enfoque molecular del carcinoma diferenciado de tiroides, se encuentran dos grandes grupos: el grupo BRAF-like (siendo la mutación BRAFV600E la más frecuente), caracterizado por la activación de la vía MAPK y presente con frecuencia en el CPT; y el grupo RAS-like, el cual muestra una mayor activación de la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa, frecuente en el CFT (8).

BRAFV600E es un regulador importante de MAPK y ERK1. Esta mutación está asociada con CDT-YR (OR: 3,6; IC 95 %: 1,74-7,46, p < 0,01), mayor recurrencia (HR: 1,48; IC 95 %: 1,11-1,96) y mortalidad (HR: 2,63; IC 95 %: 1,21-5,72) (11, 14-15), aunque un estudio retrospectivo no encontró asociación con estos desenlaces (22).

Las mutaciones en TERT en CDT están asociadas con la persistencia de la enfermedad (OR: 5,1; p = 0,001), mayor riesgo de metástasis a distancia(OR: 5,36; p < 0,001), una mayor mortalidad (HR: 10,35; IC 95 %: 2,01-53,24, p = 0,005) y resistencia al yodo (OR: 9,84; IC 95 %: 3,6-26,89; p < 0,01) (20). Se han identificado en el 7,5 % de los CPT y el 29 % de los CFT (23).

Teniendo en cuenta las alteraciones moleculares en el cáncer de tiroides previamente mencionadas, los ITK en CDT-YR con enfermedad localmente avanzada y metastásica en progresión han demostrado un impacto positivo en la SLP y el control de la enfermedad. Sorafenib demostró una SLP superior a la del placebo, de 10,8 meses frente a 5,8 meses, con una RP de 10,2 meses y EE por más de 4 semanas, sosteniendo la respuesta por más de 6 meses (9). Por su parte, lenvatinib tuvo una mediana de SLP de 18,3 meses, comparado con 3,6 meses en el grupo placebo (10). En caso de progresión a estas moléculas, se cuenta en la actualidad con el uso de cabozantinib como terapia de rescate (aunque aún no cuenta con registro INVIMA), con el que la mediana de SLP fue de 11 meses, comparado con 1,9 meses en el grupo placebo (11). Sin embargo, algunos pacientes tienen resistencia desde el inicio (innata) o durante el uso de estos medicamentos (adquirida), por lo cual es importante conocer los mecanismos de resistencia.

La alteración en la expresión de microARN, identificada en varios tipos de tumores, se ha asociado con la tumorigénesis. En CDT se han identificado alteraciones en miR-199b-5p, miR-214, miR146b-5p, 16 miR-129, miR-124-3p 18, miR-506-3p, miR-150-5p y miR-205.

Wang et al. (12) encontraron una disminución de miR-124-3p y miR-506-3p en biopsias de pacientes con CDT resistentes a sorafenib. Estos microARN están asociados con el control de EZH2. El EZH2 (enhancer of zeste homolog 2) es una subunidad del PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) y es conocido como un factor regulador de la modificación de histonas (regulador epigenético). Se encarga de promover la metilación de H3K27me3 y suprimir la acetilación de H3K27Ac. Diversos estudios han mostrado que EZH2, en el cáncer diferenciado de tiroides, actúa promoviendo la proliferación, migración y progresión tumoral (13), proyectando a EZH2 como un potencial blanco terapéutico.

Los pericitos forman parte del microambiente tumoral y son importantes para la maduración vascular. Además, secretan factores angiogénicos (PDGFRB y VEGF) y protegen a las células endoteliales tumorales de factores antiangiogénicos(14). TSP-1 es producida por las células estromales y tumorales, y regula la angiogénesis, la proliferación celular, la adhesión, la migración y la invasión. Además, activa al TGFβ, el cual es importante para la inducción de la transición epitelio-mesenquimal (EMT) (24). El aumento en la producción de TSP-1, como lo describieron Prete et al. (14), por los pericitos en ratones inoculados con células KTC1 expuestas a sorafenib representa un mecanismo de resistencia a sorafenib. Por lo tanto, los medicamentos que bloqueen esta proteína podrían mejorar la efectividad de este medicamento.

Isham et al. (15) evaluaron la resistencia a pazopanib y sorafenib en células de CPT (BHP2-7) y en un modelo animal. Identificaron una mutación en KRAS que provoca activación constitutiva de la vía MAPK y resistencia completa a pazopanib. Sin embargo, para sorafenib existe una menor resistencia; esto puede estar relacionado con que se conserva el efecto inhibitorio sobre BRAF, ubicado abajo en la vía de señalización activada por KRAS. La activación de KRAS favorece la proliferación, la supervivencia tumoral, la desdiferenciación y la refractariedad al radioyodo en cáncer de tiroides (25), de manera independiente de VEGFR y RAF.

La activación del EGFR en el CPT se asocia con mayor proliferación, agresividad, migración y peor pronóstico, al activar vías de señalización como MAPK/ERK y PI3K/AKT (26). En el estudio de Ohno et al. (16), se demostró que las células resistentes a lenvatinib presentan una fosforilación aumentada y sostenida del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con la consecuente activación de las vías de señalización ERK y AKT. Asimismo, la exposición aguda a lenvatinib incrementó la fosforilación de EGFR en células de CPT no resistentes a lenvatinib, lo que sugiere una activación adaptativa del eje EGFR y posiblemente explica la resistencia adquirida a lenvatinib. La adición de inhibidores de EGFR puede convertirse en una alternativa terapéutica en estos casos.

Se han planteado otros mecanismos que pueden favorecer la resistencia a los ITK en CDT, involucrando a las células tiroideas troncales (27). Los mecanismos propuestos son: incremento en el eflujo del medicamento, activación de vías moleculares alternativas (p. ej., activación de la vía AKT), estimulación de la transición epitelio-mesenquimal (EMT), regulación de IncRNA (p. ej., incremento de FOXD2-AS1, BANCR y NEAT1, disminución de PTCSC3, un gen supresor de tumores) y generación de exosomas que contienen lncRNA como MALAT1 y linc-ROR, así como marcadores de EMT como SLUG y SOX2 (28), con efectos sobre EMT e incremento de la proliferación y la invasividad. NEAT1 ha sido asociado con la resistencia a sorafenib en hepatocarcinoma (29).

Otros mecanismos de resistencia a los ITK que podrían estar relacionados son:

• Mutaciones en los sitios de unión al ATP o en el sitio de unión del ITK: este tipo de mutaciones puede generar resistencia al sorafenib, dado que es un ITK tipo II que se une al bolsillo de ATP de la quinasa para inactivarla.

• Mutaciones activantes en vías de señalización corriente abajo de las inhibidas por estos medicamentos.

• Activación de otras vías asociadas con la proliferación celular (8, 19, 30-31), entre las que se han identificado en cáncer de tiroides las siguientes:

• օ Activación de la vía NOTCH: disminución de PRX1 (gen supresor de tumores) en células BCPAP y TPC1. Aumento de NRARP, asociado con la proliferación y la estabilización de las uniones de células endoteliales.

• օ Vía TGFβ/SMAD: se han identificado mutaciones en SMAD4 en CPT, que pueden contribuir al fenotipo invasor de las células tiroideas.

• օ Señalización Hedgehog (SHH): se ha identificado inmunohistoquímica positiva para SHH y sus mediadores de señalización (GLI1, PTCH y SMO) en CPT. La ciclopamina (inhibidor de SMO) disminuyó la fosforilación de c-Met y GANT61 (inhibidor de GLI1) disminuyó la fosforilación de AKT.

• օ Fusión RET/PTC: esta fusión aumenta la fosforilación de STAT1, lo que activa las vías oncogénicas mediadas por este factor de transcripción. Esta fusión puede activar la vía PI3K/ AKT/mTOR, generando un escape al tratamiento con ITK.

• օ Proteína de fusión ALK: las fusiones ALK se han encontrado en el 1-3 % de los CPT y están asociadas con la activación de las vías de señalización MAPK y PI3K. Mutaciones EML4-ALK han sido identificadas en CDT yodo-refractario.

• օ Fusiones NTRK1: han sido reportadas en el 2-3 % de los CPT esporádicos. La fusión ETV6-NTRK6 ha sido asociada a la exposición a radiación.

• օ Mutaciones de PI3K y AKT: 0,8 % y 0,5% de los pacientes con CPT presentan mutaciones en AKT1 y PIK3CA, respectivamente. Estas mutaciones están asociadas a la progresión tumoral y la desdiferenciación.

• Aumento en la expresión de receptores de tirosina quinasa en la superficie celular. En células con mutaciones en BRAF resistentes a los inhibidores de BRAF, se ha encontrado sobreexpresión de HER2 y HER3, lo que favorece la activación de MAPK y mTOR.

• Alteraciones en el microambiente tumoral (p. ej., fibroblastos asociados al tumor), que afectan el ingreso del fármaco.

En un estudio reciente, aún no publicado, presentado en el International Thyroid Congress (ITC, por sus siglas en inglés) en Brasil en junio de 2025, Kumari et al. muestran resultados prometedores de dasatinib, un inhibidor de BCR-ABL, y BAY-876, un inhibidor de GLUT1, en modelos celulares de cáncer tiroideo resistente a lenvatinib. Estos resultados requieren validación en modelos in vivo con grandes expectativas para la medicina traslacional (32).

Conclusiones

Los ITK son estrategias importantes para el manejo de pacientes con CDT yodo-refractario localmente irresecable y/o en progresión. La resistencia a estos fármacos puede estar mediada por la activación de otras vías moleculares (p. ej., NOTCH, Hedgehog y TFGβ), modificaciones epigenéticas (disminución de miR-124/506 y aumento de EZH2), activación constitutiva de vías no inhibidas por estos ITK (mutaciones en KRAS), mutaciones en TERT y mecanismos mediados por el microambiente tumoral (producción de TSP-1 y TFGβ por pericitos tumorales), entre otros. Sin embargo, se requiere contar con biomarcadores confiables y estudios con rigor metodológico que permitan un adecuado entendimiento de los mecanismos de resistencia y, de esta manera, establecer la mejor estrategia en el uso de terapias combinadas en determinados tipos de pacientes.

Contribución de los autores

Andrés Flórez: conceptualización, análisis formal, investigación, metodología y redacción del borrador original; Yesid Camilo Hurtado: conceptualización, análisis formal, investigación, metodología y redacción del borrador original, y Carlos Reverend: conceptualización, análisis formal, investigación, metodología, redacción del borrador original, revisión y edición del manuscrito.

Declaración de fuentes de financiación

Los autores declaran que no recibieron financiación para la elaboración de este artículo.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener conflictos de interés relacionados con la elaboración y publicación de este artículo.

Implicaciones éticas

El presente artículo corresponde a una revisión de la literatura, por lo que no involucró la participación de seres humanos ni animales y no requirió la aprobación de un comité de ética.

Uso de inteligencia artificial (IA)

Se utilizó la herramienta ChatGPT para la elaboración de la gráfica. No se utilizó IA para la elaboración del manuscrito.

Declaración de datos

Los autores declaran que no existen datos disponibles publicados en acceso abierto en repositorios. Para cualquier consulta o solicitud relacionada con el artículo, se debe contactar al autor de correspondencia.