Estrategia de búsqueda

Se realizó una exhaustiva búsqueda de la literatura científica a través de las siguientes bases de datos: Ebsco, Embase (Elsevier), Cochrane Database of Systematic Reviews (plataforma Wiley), Data-base of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) (plataforma Wiley), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTR AL) (plataforma Ovid), Lilacs (Biblioteca Virtual en Salud - BVS, interfaz iAHx), MEDES, Medline vía Pub-Med, OVID, Scopus, WHO International Clinical Trials Registry Platform ICTRP portal y ClinicalTrials.gov.

Los términos de búsqueda usados, a modo de texto libre y vocabulario controlado (MeSH y DeCS), fueron: “hypothyroidism in pregnancy”, “maternal hypothyroidism”, “hypothyroidism during pregnancy”, “Thyroid Disease in Pregnancy” (Mesh) y “Therapeutics”. Los términos de interés asociados con la ayuda del operador booleano “OR” fueron: “thyroid hormones during pregnancy”, “thyroid disorders in pregnancy”, “maternal thyroid deficiency”, “subclinical hypothyroidism in pregnancy”, y “Neonatal anomalies in pregnancies aflected by hypothyroidism”. Posteriormente, la agrupación de términos de búsqueda que definieron la población fue unida con los términos de salud de interés a través del operador booleano “AND”. La búsqueda se restringió a literatura científica publicada desde el 1 de enero de 1980 al 31 de enero del año 2025.

Los términos utilizados para indagación se ajustaron acorde a la plataforma de búsqueda de las bases de datos electrónicas consultadas. Se utilizaron filtros en relación con la disponibilidad, fecha de publicación, texto (resumen), tipo de estudio e idioma, según lo descrito anteriormente. De la misma manera, se realizó un rastreo manual en “bola de nieve” con base en el listado de referencias de cada artículo escogido por los revisores, en búsqueda de otras publicaciones que se ajustaran a los criterios de cribado planteados con anterioridad.

Tamización de referencias y selección de estudios

Anterior al comienzo del proceso, se socializaron los criterios de escogencia de la literatura científica y se esclarecieron los interrogantes respecto de la manera de escogencia. El tamizado de las referencias fue llevado a cabo por tres investigadores externos a la investigación (JFE, RST y ODB) de manera independiente, sin enterarse de los resultados de los demás. Después, se confrontaron las publicaciones seleccionadas por los revisores, las inquietudes respecto a la recopilación de los manuscritos se resolvieron mediante consenso entre los tres revisores, evaluando de nuevo título y resumen, y cuando se requirió más información, se evaluó el artículo completo para tomar la determinación de incluir o no los artículos. En caso de disconformidad, se acudió a un cuarto consultor (FEU).

Aspectos éticos. En presencia de una revisión narrativa de la literatura científica, se contempla como una investigación sin riesgo, conforme al artículo 11 de la Resolución 8430 de 1993.

Fisiología de la glándula tiroides durante en el embarazo

En la gestación suceden grandes transformaciones en la glándula tiroides, tanto en la morfología como en la función de la glándula, a expensas de un incremento de la TBG y la estimulación del receptor de tirotropina (TSHR, según sus siglas en inglés), respaldado por la acción tirotrópica de los altos niveles circulantes de hCG, además del aumento en la actividad de desyodación de yodotironina de la placenta y en la concentración sérica de la globulina transportadora de tiroxina, lo cual requiere de mecanismos compensatorios para alcanzar el neoequilibrio inducido por la gestación, dándose un crecimiento variable de la glándula entre el 10 % y el 40 %, con aumento en la síntesis de hormonas tiroideas hasta del 50 %, lo que exige un aumento en la necesidad de yodo para su producción (6, 15-17). El grado de aumento del volumen tiroideo es directamente proporcional al grado de carencia de yodo (~10 % en zonas ricas en yodo y ~20-40 % en áreas con deficiencia). Los niveles de TBG alcanzan su punto máximo hacia la semana 16 de gestación, permaneciendo altos hasta el final (15-17). En la figura 2 se resumen las alteraciones fisiológicas de la función hormonal tiroidea a lo largo del embarazo.

Figura 1: Flujograma PRISMA de tamización de las referencias seleccionadas

Fuente: elaboración propia.

Figura 2. : Alteraciones fisiológicas de las hormonas tiroideas en la gestación Nota. hCG: hormona gonadotropina coriónica humana; T3: triyodotironina; T4: tiroxina; TBG: globulina transportadora de tiroxina; TSH: hormona estimulante de la tiroides.

Fuente: elaboración propia.

El hipotiroidismo en el embarazo es la segunda disfunción endocrina más prevalente, que le sigue a la diabetes mellitus (18-19). Su prevalencia varía, de manera amplia, según los diferentes criterios de diagnóstico y la población incluida, oscilando entre el 0 y el 13 % para el hipotiroidismo clínico y entre el 1,5 % y el 42,9 % para el hipotiroidismo subclínico (1, 20-21). En el metaanálisis de Dong et al. (22), publicado en el año 2019, basado en las últimas recomendaciones de la ATA, se reportó una prevalencia del 0,50 % para el hipotiroidismo clínico, del 3,47 % para el hipotiroidismo subclínico y del 2,05 % para el nivel bajo aislado de T4 libre.

Diagnóstico del hipotiroidismo gestacional

En el embarazo, la función de la glándula tiroidea presenta un aumento de la T4 en la semana 12, la cual disminuye gradualmente hacia la segunda mitad del embarazo; de tal manera que las fluctuaciones en los estudios de la función tiroidea en el transcurso de la gestación no siempre son patológicas, por lo tanto, diagnosticar y tratar la disfunción tiroidea en el curso del embarazo puede resultar en un verdadero desafío para los médicos (1, 6, 23-24).

En la fase inicial del embarazo, la hCG ejerce un efecto estimulante sobre la glándula tiroidea (25); lo cual resulta en que las concentraciones de la TSH materna disminuyen (26-27); por su parte, los valores de T3 total y T4 total aumentan desde el primer trimestre hasta el segundo trimestre, y luego este incremento casi se estabiliza, con una reducción mínima al final del embarazo (25-27).

Entre las semanas 10 y 12 de la gestación, la glándula tiroides del feto se desarrolla y comienza su producción; sin embargo, hasta la semana 36 del embarazo, las hormonas tiroideas fetales no alcanzan los niveles de un adulto (28). Dado que las hormonas tiroideas pueden atravesar la placenta, desde el primer trimestre el feto necesita por completo de la madre para el transporte hormonal (29).

Se han descrito diferentes anticuerpos antitiroideos (T-Abs), pero hasta ahora solo tres (tiroglobulina (Tg), peroxidasa tiroidea (TPO) y el TSHR) alcanzan relevancia clínica en el abordaje de las patologías autoinmunes de la tiroides, cuyos antígenos se localizan en la célula epitelial del folículo tiroideo (30-32).

La existencia de anticuerpos antitiroideos confirma el diagnóstico de patología autoinmune del tiroides (33). Esta es la razón por la cual se deben solicitar ante la sospecha de una enfermedad autoinmune tiroidea o ante condiciones clínicas que predisponen o precipitan una enfermedad autoinmune del tiroides, así como en el embarazo (33-34). En la tabla 1 se detallan los distintos tipos de anticuerpos antitiroideos, así como su significado y utilidad clínica.

Con relación a las concentraciones plasmáticas de las hormonas tiroideas, en la etapa gestacional, el hipotiroidismo se suele clasificar en: hipotiroidismo clínico, hipotiroidismo subclínico e hipotiroxinemia aislada en el embarazo (41-43).

En el hipotiroidismo clínico, los niveles séricos de la TSH basal están invariablemente elevados (sobre del límite mayor de la normalidad), con niveles bajos de las hormonas tiroideas -tiroxina libre (T4L) y triyodotironina libre (T3L)-. En el hipotiroidismo subclínico hay un incremento de las concentraciones de la TSH con niveles normales de las hormonas tiroideas (44-45). En la hipotiroxinemia aislada en el embarazo se encuentra disminuida la tiroxina con concentraciones de TSH entre el rango normal (15).

Para hacer un correcto diagnóstico de hipotiroidismo gestacional, se han de instaurar las concentraciones séricas de normalidad propias para cada trimestre (6). Se ha establecido que el rango habitual de TSH durante el embarazo se restablece a 2,5 µU/mL a lo largo del primer trimestre y a 3,0 µU/mL en el curso de los dos trimestres restantes (46-49). Desde 2011, las guías de la ATA recomendaron que los valores de TSH debían ser de 0,1 a 2,5 mUI/L, aunque pueden ser hasta de 0,08 mUI/L (primer trimestre), de 0,2 a 3,0 mUI/L (segundo trimestre) y de 0,3 a 3,5 mUI/L (tercer trimestre) (46-47). En la tabla 2 se reseñan los rangos de referencia de las hormonas tiroideas durante el embarazo.

En las guías de 2014, la Asociación Europea de Tiroides recomienda valores máximos en los niveles séricos de TSH de 2,5 µU/mL (primer trimestre), 3,0 µU/mL (segundo trimestre) y 3,5 µU/mL (tercer trimestre) (48). Adicionalmente, en el diagnóstico y monitorización del hipotiroidismo gestacional se sugiere evaluar la fracción metabólicamente activa (T4 libre), y eventualmente T4 total, dado que el incremento de la TBG arroja valores inferiores de la T4 libre (9, 49). De ahí sugieren que, en lugar de medir la T4 libre se mida la T4 total (con un rango de referencia ajustado al embarazo); por otro lado, la determinación de la T4 libre durante el embarazo es muy variable y depende del método de análisis y la edad gestacional (6, 9, 49-50).

La ATA, en el año 2011, estableció los siguientes rangos para la TSH durante el embarazo: en el primer trimestre entre 0,1 y 2,5 µU/mL, en el segundo trimestre de 0,2 a 3,0 µU/mL y en el tercer trimestre de 0,3 a 3,0 µU/mL (50), sin embargo, luego de establecer que dichos rangos están influenciados por diferencias étnicas, raciales, ubicación geográfica e incluso nutricionales, en el año 2017 se determinó una recomendación que hasta la fecha es la más usada y es la utilización del valor de 0,4 µU/mL como límite inferior normal y 4,0 µU/mL como límite superior normal, siempre y cuando no se tengan valores de referencia en gestantes de dicha población, teniendo en cuenta el cálculo del rango de referencia de normalidad a gestantes que no presenten patología tiroidea, ni anticuerpos antitiroideos y con ingesta adecuada de yodo (9). En Reino Unido, el Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) en sus propias directrices garantiza la evidencia clínica más reciente, en el documento “Management of Thyroid Disorders in Pregnancy” (51), se alinean con las pautas presentadas por la ATA en el año 2017 (9), en el sentido de que se puede usar un margen mayor de TSH de 4,0 µU/mL en el marco de todo el embarazo.

Después de que se publicaron las directrices de la ATA de 2017, se informó que los resultados adversos del embarazo, con inclusión del aborto espontáneo y el parto prematuro, no aumentaban cuando las concentraciones de TSH eran menores a 4,0 µU/mL (9).

En presencia de un valor de TSH superior a 2,5 µU/mL, se solicitan los niveles de T4 libre y de anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO) (9, 49), para determinar la naturaleza autoinmune del hipotiroidismo. Basados en estos resultados de laboratorio se podrían realizar directrices más claras en el diagnóstico y tratamiento del hipotiroidismo gestacional (1, 52). En mujeres con anti-TPO, se ha observado una respuesta tiroidea alterada a la hCG en términos de un aumento reducido de las hormonas tiroideas circulantes (53). Los anti-TPO se solicitan en toda paciente con hipotiroidismo subclínico y con patología nodular tiroidea si se sospecha el origen autoinmune, así como en mujeres con abortos frecuentes con o sin infertilidad (49, 54). En la figura 3 se resumen el abordaje diagnóstico de los trastornos tiroideos durante el embarazo.

Tratamiento del hipotiroidismo gestacional

A sabiendas de que el hipotiroidismo gestacional ejerce graves consecuencias perjudiciales sobre la madre y el feto, la tendencia es evitarlo a toda costa (52, 55-57). El hipotiroidismo gestacional subclínico, independientemente del estado de los anticuerpos antitiroideos, también debe tratarse dada su asociación con resultados adversos materno-fetales, ya que el hipotiroidismo subclínico, no tratado a lo largo del embarazo, se relaciona con un riesgo superior de aborto espontáneo, preeclampsia, desprendimiento prematuro de placenta, parto prematuro y feto pequeño para la edad gestacional (9, 58-60).

El tratamiento del hipotiroidismo gestacional incluye la administración de levotiroxina, ya que la triyodotironina no atraviesa la placenta (61-63). Las mujeres gestantes con antecedente de hipotiroidismo pregestacional necesitan aumentar la dosis de levotiroxina antes del embarazo, para garantizar el adecuado funcionamiento de la glándula tiroidea (64). A lo largo del embarazo, es importante controlar el funcionamiento de la glándula tiroides cada 6-8 semanas en las primeras 20 semanas, para lograr como objetivo concentraciones séricas de TSH en la mitad inferior del rango de referencia específico del trimestre y, si no posible realizar el seguimiento, la TSH debe mantenerse ≤2,5 µU/mL en el primer trimestre y ≤3,0 µU/mL en el segundo y tercer trimestre (9, 64-65). En la tabla 3 se describe la dosis adecuada de la levotiroxina para el tratamiento del hipotiroidismo recién descubierto durante el embarazo.

Figura 3: Abordaje diagnóstico de los trastornos tiroideos durante el embarazo

Fuente: adaptado y modificado de (9, 50-52).

Al adoptarse este enfoque terapéutico, las gestantes alcanzarán de forma rápida el estado eutiroideo, evitando incrementos adicionales y, probablemente, riesgos obstétricos futuros (14, 66). En las gestantes previamente hipotiroideas, se ha de incrementar la dosis de levotiroxina un 30% al confirmarse el embarazo, esto se refleja en un incremento promedio de 25 a 50 µg/día (1, 52, 64).

La levotiroxina es considerada como un “fármaco de índice terapéutico estrecho”, dado que un pequeño cambio en la dosis induce un cambio mucho mayor en la respuesta biológica. Es por eso que existe una amplia variedad en las concentraciones de las formulaciones de la levotiroxina, con el propósito de garantizar una proporción más exacta del ingrediente activo con respecto de la dosis indicada, así como una mayor estabilidad (vida media útil más larga) y criterios más estrictos para establecer la bioequivalencia con otras formulaciones de levotiroxina (67-69).

Al hacer ajustes de la dosis de levotiroxina no se recomienda romper las tabletas o cambiar entre formulaciones (marcas de productos) (70). Las pacientes deben seguir tomando la misma marca siempre que sea posible (71-72).

Para asegurar una adecuada absorción de la tableta de levotiroxina, esta debe ingerirse con el estómago vacío (de 30 a 60 minutos antes de la primera comida del día) (1, 52). Su buena absorción (entre el 70 % y el 80 % de la dosis ingerida) y su larga vida media plasmática (aproximadamente siete días) permiten alcanzar un nivel sérico constante con una dosis diaria única (1, 52, 73). Además de las tabletas, la levotiroxina también está disponible en diferentes formulaciones, incluyendo cápsulas de gelatina blanda y formulaciones líquidas, con un mejor perfil de absorción, menor requerimiento de ayuno y de no depender del pH para su absorción; de hecho, las cápsulas de gelatina blanda se disuelven rápidamente, liberando el principio activo con celeridad, mientras que las formulaciones líquidas no requieren desintegración ni disolución gástrica (su absorción es más completa y constante, incluso en casos de secreción gástrica alterada o malabsorción) (1, 73). Una opción del pasado era tomarse la mitad de la dosis 30 minutos antes del desayuno y la otra mitad a la hora de acostarse a dormir, asegurándose de que hayan pasado al menos tres horas después de cenar; no obstante, esto iría en contravía con la recomendación de no partir las tabletas, adicionalmente, la vida media de la levotiroxina es larga, por lo que no se justifica fraccionar la dosis del día. Otra opción es tomar la dosis completa antes de acostarse a dormir, también asegurándose de que hayan pasado al menos tres horas después de cenar. Se podría tomar junto con 500 mg de vitamina C o con jugo de frutas cítricas (1), ya que ayudan a la absorción.

Al haber dejado claro que el hipotiroidismo gestacional no tratado tiene diversas consecuencias adversas, tanto para la madre como para el feto, se aclara que es mucho mayor el riesgo de muerte fetal en mujeres embarazadas con hipotiroidismo manifiesto (pregestacional) (45, 49, 55, 65). Por eso, se anexa la figura 4, con la intención de ampliar la actuación clínica en las pacientes gestantes diagnosticadas previamente con hipotiroidismo.

Debido a que las necesidades de yodo en la dieta aumentan aproximadamente un 50 % durante el embarazo, se recomienda aumentar su ingesta diaria de 150 µg/día a 220 µg/día durante el embarazo, que idealmente ha de iniciarse tres meses antes de planeada la gestación. Además, debido a que las mujeres embarazadas, y en algunos casos las mujeres en edad fértil, presentan deficiencia de yodo a pesar de que la población general se considera con niveles suficientes, se busca prevenir los problemas de salud pública relacionados con el nivel inadecuado de yodo, al introducir la sustitución obligatoria de la sal por sal yodada; por eso, el yodo se recomienda solo para las gestantes que residen en regiones con deficiencia grave de este, ya sea por la incapacidad o inviabilidad de la yodación de la sal en dichas zonas. Se ha de fomentar el control periódico de los niveles séricos de hormonas tiroideas, en especial a lo largo de la fase inicial del embarazo. Se debe permitir y garantizar el seguimiento y la regulación de las dosis de los medicamentos prescritos y el mantenimiento del funcionamiento normal de la glándula tiroides (74).

En la actualidad, la hipotiroxinemia aislada durante el embarazo se define como la presencia de un valor de tiroxina libre (T4L) inferior al percentil 2,5 con un nivel de tirotropina (TSH) dentro del rango de referencia (41). Si bien algunos estudios han demostrado que la terapia con levotiroxina, en mujeres embarazadas con hipotiroxinemia aislada, tiene un impacto positivo en el desarrollo intelectual de la descendencia, aún no son concluyentes, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con levotiroxina para esta afección (41-42).

Figura 4: Actuación clínica en gestantes con diagnóstico hipotiroidismo manifiesto (pregestacional)

Fuente: adaptado de (45, 55, 65).

Según los avances de la 94ª Reunión Anual de la Asociación Americana de Tiroides (Preview of the 94th Annual American Thyroid Association Meeting), en las mujeres con hipotiroidismo manifiesto (pregestacional), una vez finalizada la gestación, la dosis de levotiroxina debe reducirse a la dosis previa a la concepción, con la cual se logró una TSH normal; mientras que aquellas mujeres con hipotiroidismo diagnosticado durante la gestación con TSH entre 4-10 mUI/L y anticuerpos anti-TPO positivos o con TSH >10 mUI/L, se recomienda reducir la dosis de la levotiroxina en un 30 % y controlar la función tiroidea de seis a ocho semanas después del parto. En presencia de TSH entre 4-10 mUI/L y anticuerpos anti-TPO negativos o cuando la dosis de la levotiroxina es inferior a 50 µg/día, la recomendación es suspenderla y evaluar la TSH en seis u ocho semanas después del parto (figuras 3 y 4). No se referencia porque fue publicada el 7 julio de 2025, seis meses después de los criterios de búsqueda de esta revisión.