Introducción

El síndrome de Wolfram es un trastorno genético de herencia autosómica recesiva que fue descrito por primera vez en 1938 por Wolfram y Wagner y que hasta la fecha involucra 2 genes (WFS1 y WFS2). Es una condición rara, estimada en un caso por cada 770 000, y un caso por cada 500 000 en la población pediátrica, caracterizada por la presencia de diabetes mellitus tipo 1 juvenil, diabetes insípida, sordera, pérdida de la visión secundaria a atrofia del nervio óptico y trastornos neurodegenerativos que pueden incluir otras condiciones, como disfunción vesical e intestinal, retraso del crecimiento, hipotiroidismo, dilatación del tracto urinario y alteraciones del sueño (1-4).

Se estima que el 90 % de los pacientes presentan mutaciones en el gen WFS1, que codifica una proteína llamada wolframina, que al encontrarse alterada ocasiona una disfunción del retículo endoplásmico, lo que conduce a la apoptosis de las células β del páncreas y de las células neuronales, con las consecuentes manifestaciones clínicas (2-3, 5).

En cuanto a la patología urológica, la vejiga neurogénica y la dilatación del tracto urinario superior son las principales manifestaciones que se han evidenciado en el síndrome de Wolfram, siendo tratadas principalmente con fármacos anticolinérgicos y cateterismo intermitente limpio (6-8).

Las pruebas genéticas, como la secuenciación del exoma, son la estrategia diagnóstica de elección para confirmar o descartar el diagnóstico de síndrome de Wolfram y, actualmente, no existe un tratamiento efectivo que pueda retrasar la progresión de la enfermedad ni evitar las complicaciones y desenlaces fatales (3, 9-10).

Presentamos el caso de una adolescente femenina de 16 años de edad con diabetes mellitus tipo 1 conocida, en quien posteriormente se documentaron vejiga neurogénica, atrofia del nervio óptico y diabetes insípida, constituyendo un caso del síndrome de Wolfram. Este reporte de caso es relevante, ya que ilustra el desafío que representa el diagnóstico y tratamiento de esta patología, cuyas opciones terapéuticas aún se encuentran en estudio, así como la forma en que, en este caso puntual, la retención urinaria pudo tratarse mediante una apendicovesicostomía tipo Mitrofanoff, que permitió a la paciente realizar cateterismos de forma independiente y mejorar su calidad de vida.

Presentación del caso

Paciente de 16 años de edad con diabetes mellitus tipo 1 diagnosticada a los 5 años de edad, con pobre adherencia al tratamiento, quien ingresa al servicio de urgencias por un cuadro clínico de 15 días de evolución caracterizado por poliuria, polidipsia, polifagia, cefalea holocraneana y aparente masa palpable en hipogastrio.

Se realizan paraclínicos evidenciándose cetoacidosis diabética (glucosa central: 543 mg/dL, BUN: 24 mg/dL, sodio corregido: 147 mEq/L, HBA1C: 12,77 %, cloro: 92 mg/L, cuerpos cetónicos: 5,1, potasio: 4,72 mEq/L, gases venosos: pH: 7,1, HCO3: 6,3; PO2: 113,6; PCO2: 20,9; BE -19,8) y, como factores precipitantes de la descompensación, se identifican infección de vías urinarias (Urocultivo: E. coli > 100 000 UFC) y vaginosis bacteriana (células guía, pH> 4,5).

Teniendo en cuenta lo anterior, se inicia expansión de volumen con cristaloides; posteriormente, se administra insulina a dosis de 0,1 UI/kg/hora y antibioticoterapia. Además, se realiza una ecografía de abdomen total, en donde se observa una dilatación bilateral del sistema pielocalicial, con una apertura del lado derecho de 14 mm y el izquierdo de 16 mm, además de hidronefrosis bilateral de predominio izquierdo.

Basados en el reporte ecográfico que sugiere globo vesical, se solicita una tomografía de abdomen contrastado en 3 fases, que reporta sobredistensión de la vejiga urinaria, la cual ocupa casi la totalidad del abdomen inferior, con hidronefrosis bilateral moderada, hallazgos sugestivos de vejiga neurogénica, por lo que se indicó el paso de sonda vesical tipo Foley, obteniendo un drenaje de orina de 9000 mL en menos de 24 horas.

Como antecedente de importancia, se destaca la presencia, durante la edad escolar, de hipoacusia y atrofia óptica con sospecha de neuritis isquémica anterior, por lo que fue realizada una resonancia magnética cerebral, que no evidenció alteraciones ni anticuerpos antiacuaporina 4, los cuales fueron negativos. A pesar de la impresión diagnóstica de síndrome de Wolfram, no fueron realizados estudios genéticos en ese momento.

Fue valorada por el servicio de endocrinología pediátrica luego de la confirmación de la presencia de vejiga neurogénica, considerándose el diagnóstico de DIDMOAD o síndrome de Wolfram, teniendo en cuenta la presencia de diabetes mellitus tipo 1, hipoacusia, atrofia óptica y diabetes insípida (esta última sustentada por hipernatremia leve de 148 mEq/L, osmolaridad urinaria < 209, hipostenuria: 1010, microalbuminuria > 134, 5, poliuria y retención urinaria).

Posterior al manejo con desmopresina 120 μg cada 12 horas (0,24 mg/día), se obtiene la resolución de la poliuria y se logra la normalización de los niveles de sodio plasmático (136 mEq/L); sin embargo, debido a la dificultad de la paciente para realizar cateterismos vesicales de manera autónoma, se solicitó una junta médica con los servicios de urología y nefrología, quienes, basados además en los estudios urodinámicos (1. Sensibilidad no evaluable; 2. Capacidad alta en la flujometría inicial, pero normal durante la cistometría; 3. Incontinencia por posible relajación involuntaria de la uretra; 4. Curva de flujo-presión no evaluable; 5. Detrusor estable; 6.

Adaptabilidad normal), consideraron a la paciente candidata para una apendicovesicostomía tipo Mitrofanoff, dada la progresión de la pérdida de agudeza visual, que hacía casi imposible la realización de cateterismos vesicales.

Se realizó el procedimiento quirúrgico con éxito y la paciente fue egresada tras dos semanas de postoperatorio sin presentar complicaciones como estenosis del estoma, infecciones urinarias (Clavien-Dindo I) ni descompensación metabólica, hasta la fecha. En el seguimiento multidisciplinario posterior, mediante el análisis de la secuenciación del gen WFS1 (locus 4p16.1), se encontró que la paciente era portadora en homocigosis de la variante p.Arg517Pro (cambio de arginina por prolina en la posición 517 de la proteína wolframina), clasificada como probablemente patogénica de acuerdo con las directrices de la ACMG/AMP, lo cual explica el fenotipo clínico sospechado y confirma el diagnóstico de síndrome de Wolfram.

Discusión

El síndrome de Wolfram es una anomalía genética poco frecuente, heterogénea en cuanto a su clínica y de mal pronóstico, cuyo diagnóstico está basado en las manifestaciones clínicas. Su forma más frecuente de presentación es la atrofia del nervio óptico, precedida de un diagnóstico de diabetes mellitus en edades tempranas (antes de los 16 años) (1-2).

Para la confirmación diagnóstica se recomienda la secuenciación completa del gen WFS1, con sus ocho exones, lo cual es importante para determinar la gravedad y el espectro clínico que determinarán el tratamiento, el pronóstico y el seguimiento multidisciplinario (endocrinología, pediatría, oftalmología y psiquiatría, entre otras especialidades) (2-6).

El caso clínico presentado ejemplifica la complejidad y severidad del manejo de los pacientes con síndrome de Wolfram, y resulta importante resaltar que la paciente presentaba baja visión de larga data, la cual en su seguimiento no había sido considerada como parte de este síndrome.

Diversos autores han querido establecer el orden de aparición de los síntomas, aunque ello resulta muy difícil, ya que, al ser un síndrome tan poco común, no se dispone del suficiente número de casos para determinarlo. Sin embargo, en algunos reportes se ha documentado que la atrofia óptica, que se expresa como una disminución progresiva de la agudeza visual, aparece tempranamente en la primera década de la vida, incluso antes de los 15 años de edad, tal como ocurrió en nuestro caso (1-2). Por lo tanto, se sugiere realizar un examen visual completo a todo paciente con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1, con el fin de realizar un diagnóstico temprano de la enfermedad e implementar intervenciones oportunas (2).

La gran mayoría de los pacientes con síndrome de Wolfram presentan anomalías urológicas (90 %), con una edad promedio de presentación de 20 años y picos de incidencia a los 13 años. La vejiga neurogénica con retención urinaria es tratada en su mayoría con fármacos anticolinérgicos y cateterismos intermitentes y, en algunos casos, los pacientes son sometidos a estimulación eléctrica y fisioterapia, con un seguimiento estricto que incluye química sanguínea, urodinamia y la medición del volumen urinario residual después de la micción mediante ecografía. (1-3, 7-8).

En el año 1980, Paul Mitrofanoff introdujo la utilización del apéndice cecal para la creación de un conducto que permitiera realizar cateterismos con un mecanismo antirreflujo, cuya finalidad era asegurar la preservación de la función renal y el control del vaciado vesical (9). Además, la vesicostomía resulta de gran ayuda en pacientes con trastornos del vaciado vesical, alteraciones uretrales o con incapacidad técnica en el acceso para realizar cateterismo uretral (9).

Se describió en el presente caso a una paciente con baja visión, en quien la realización de cateterismos vesicales de forma convencional era difícil y requería asistencia, razón por la cual se indicó una apendicovesicostomía tipo Mitrofanoff. Este procedimiento permitió la creación de un conducto cateterizable que fuera de más fácil acceso, logrando la evacuación urinaria de forma independiente. El procedimiento y la técnica en mención han sido respaldados en publicaciones recientes como seguros, reproducibles y efectivos, con excelentes resultados a corto plazo, tal como se describe en el presente caso (9-11).

Actualmente no existen tratamientos que puedan retrasar o revertir la progresión de este síndrome, pero es importante resaltar que algunos medicamentos y técnicas se encuentran en evaluación y podrían ser de utilidad como modificadores de la enfermedad (3, 10). Hasta la fecha, los agonistas del receptor de GLP-1 se encuentran entre los fármacos que han demostrado, en modelos roedores del síndrome de Wolfram, una reducción de la neuroinflamación y una mejoría en la secreción de insulina, así como la prevención de la apoptosis de las células beta inducida por estrés del retículo endoplásmico; sin embargo, se necesitan más estudios basados en la patogénesis de la enfermedad (7-10, 12).

Para concluir, es muy importante que el abordaje de estos pacientes incluya la valoración por genética clínica, tanto para confirmar el diagnóstico mediante la secuenciación de los genes WFS1/WFS2 como para ofrecer consejería genética a los familiares, dado el patrón autosómico recesivo y el riesgo de recurrencia.

Conclusiones

El síndrome de Wolfram es una enfermedad neurodegenerativa autosómica recesiva infrecuente causada por mutaciones en los genes WFS1 y WFS2, que codifican la wolframina. El diagnóstico es clínico y la enfermedad posee un carácter progresivo, elevada morbimortalidad y deterioro de la calidad de vida debido a las afectaciones neurológicas y urológicas asociadas. De ahí la importancia de realizar un diagnóstico precoz, implementar intervenciones preventivas (urológicas, endocrinas y genéticas) e incluso procedimientos quirúrgicos como la apendicovesicostomía con técnica de Mitrofanoff, que permiten obtener resultados óptimos y mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Para finalizar, es fundamental la confirmación molecular y el abordaje por genética clínica, ya que constituyen pilares para el diagnóstico definitivo y el consejo familiar, además de permitir el acceso a futuras terapias dirigidas y favorecer la creación de guías y protocolos nacionales para el correcto abordaje de las enfermedades raras.

Agradecimientos

Al Hospital Universitario del Valle “Evaristo García”, por ser nuestro centro de formación y contribuir a la investigación.

Contribución de los autores

Laura Montes: conceptualización, análisis formal, investigación, metodología, escritura (borrador original); Adonis Arrieta: conceptualización, análisis formal, investigación, metodología, escritura (borrador original); Audrey Matallana: escritura (correcciones del arbitraje y de edición), conceptualización, análisis formal, investigación, metodología, escritura.

Implicaciones éticas

No se realizaron intervenciones sobre el paciente, por lo que no existió exposición adicional para este. Se cuenta con el consentimiento informado y el aval del comité de ética de la institución: Hospital Infantil Napoleón Franco Pareja “La Casa del Niño”.

Declaración de fuentes de financiación

No se recibió financiación.

Conflictos de interés

Los autores declaran no presentar conflictos de interés.

Uso de inteligencia artificial (IA)

Los autores declaran que no utilizaron herramientas de inteligencia artificial (IA), por lo que su implementación no fue necesaria en ningún apartado del manuscrito.

Declaración de datos abiertos

Los autores declaran que no existen datos disponibles publicados en acceso abierto ni publicados en repositorios. Para cualquier consulta o solicitud relacionada con el artículo, se debe contactar al autor de correspondencia.