Introducción

La ferritina es uno de los marcadores de laboratorio más solicitados en la población, con niveles en sangre en general relacionados con el estado de hierro (1). Múltiples condiciones, tanto genéticas como adquiridas, incrementan la ferritina sérica, la cual puede encontrarse con o sin sobrecarga de hierro y con frecuencia requiere de un enfoque diagnóstico extenso para lograr un acercamiento a la etiología (2).

Uno de los diagnósticos diferenciales es la hemocromatosis, como trastorno genético del metabolismo del hierro, que se caracteriza por un aumento en la absorción intestinal, así como su liberación por los macrófagos, lo cual se refleja como un incremento en la saturación de transferrina y sobrecarga hepática de hierro, en ausencia de anemia o reticulocitosis. Su importancia radica en que la falta de tratamiento oportuno resulta en fibrosis hepática, cirrosis y carcinoma hepatocelular (3).

La hemocromatosis tiene un espectro de presentación que varía con base en los factores personales de cada paciente, como la ingesta de alcohol, hierro en alimentos, menstruación, embarazo y donación de sangre (4). Entre sus manifestaciones se encuentran: cirrosis, hepatocarcinoma, diabetes, artropatía, problemas cardiacos y endocrinológicos (5).

La falta de disponibilidad de datos locales en este contexto hace que sea fundamental describir las características endocrinometabólicas de los pacientes con hiperferritinemia, para dirigir protocolos de atención adecuados que permitan profundizar en los diagnósticos diferenciales y en el estudio requerido cuando se confirma hemocromatosis. Por esta razón, el objetivo de este estudio es describir las manifestaciones endocrinológicas desde el punto de vista metabólico u hormonal de los pacientes con hiperferritinemia diferenciada, entre quienes tienen diagnóstico confirmado o no de hemocromatosis.

Materiales y métodos

Resultados

Se evaluó a 1428 pacientes, de los cuales 28 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión (figura 1). La prevalencia de hiperferritinemia fue del 15,64 %, con una mediana de edad de 54,5 años y una predominancia masculina en un 75 % de los casos. La comorbilidad predominante fue el sobrepeso en 17 pacientes (60,71 %), seguido por diabetes e infiltración de grasa hepática en 11 casos (39,3 %). Entre las alteraciones hormonales, la principal fue el hipotiroidismo primario en 10 pacientes (35,7 %), seguido por hipogonadismo hipogonadotropo en 4 pacientes (14,3 %) (tabla 1).

Figura 1: Flujograma del estudio Fuente: elaboración propia.

Fuente: elaboración propia

El estudio genético fue realizado en 16 de los 28 pacientes, con lo cual, se dividió a los pacientes así:

Discusión

Este estudio encontró que la única característica diferencial entre los pacientes con hiperferritinemia secundaria a hemocromatosis fueron los niveles de ferritina. La prevalencia de hiperferritinemia en este estudio (15,64 %) estuvo en concordancia con lo descrito en la literatura (19,60 %) (2). Cabe destacar que, en la consulta de Endocrinología, este hallazgo podría ser mayor en la población general, pues una causa frecuente de hiperferritinemia son las patologías metabólicas, con una prevalencia reportada entre los pacientes con síndrome metabólico de hasta el 27,70 % (7).

La mayor preponderancia en hombres también ha sido descrita, pues en mujeres es dependiente de las pérdidas menstruales, por lo que en este género varía la prevalencia en un 3,00 % en premenopáusicas hasta un 17,00 % en las mayores de 70 años (2). Asimismo, en hemocromatosis, esta predominancia masculina también ha sido descrita, lo cual coincide con lo descrito en el presente estudio (8).

La mutación más común fue la H63D, tal como se observó en un estudio colombiano (9). La hemocromatosis se clasifica como un trastorno autosómico recesivo, es por esto que la heterocigosis H63D no se constituyó como hemocromatosis confirmada en este estudio; no obstante, se separó de los otros grupos, pues cabe destacar que existen otras mutaciones que no son frecuentemente estudiadas, diferentes a la proteína de la hemocromatosis humana (HFE), como lo son la hemojuvelina (HJV), el péptido antimicrobiano hepcidina (HAMP, según sus siglas en inglés), receptor de transferrina tipo 1 o 2 (TFRC1 o TFR2, según sus siglas en inglés) y ferroportina (SLC40A1) (8). Por lo cual, se ha propuesto que este grupo de pacientes se aborde por medio de resonancia magnética si existe sobrecarga de hierro y, en caso de presentarse, se extiendan los estudios, pues pueden coexistir mutaciones a nivel de SLC40A1, HJV, HAMP y TFR2 (10).

En este punto, es importante la individualización del paciente, así como el seguimiento, pues se ha reportado que estas mutaciones (aún heterocigotas), independiente del estado de sobrecarga de hierro, se pueden asociar con enfermedad por depósito de cristales de pirofosfato de calcio que llevan a artropatía (11), e incluso, en jóvenes portadores pueden existir cambios en el metabolismo del hierro (12), y se ha descrito incluso que el ser portadores de la misma se asocia con un riesgo aumentado de desarrollar carcinoma hepatocelular independiente de la etiología de la hepatopatía crónica subyacente (13).

El valor de ferritina fue más alto de forma estadísticamente significante entre los pacientes con hemocromatosis o heterocigosis H63D, comparado con los pacientes con elevación de ferritina por otras causas, pues se ha descrito que, como reactante de fase aguda, sus niveles se encuentran con frecuencia incrementados en condiciones crónicas inflamatorias, como el contexto usual de la consulta en Endocrinología, que puede tener comúnmente esta elevación, correspondiente con resistencia a la insulina y disfunción metabólica (diabetes tipo 2, obesidad o al menos dos características típicamente asociadas con resistencia a la insulina como adiposidad visceral aumentada, dislipidemia aterogénica, hipertensión arterial o hiperinsulinemia), a todas estas condiciones, se les conoce como hiperferritinemia metabólica, en la cual existe sobrecarga de hierro de normal a moderada, aunque usualmente en niveles por debajo de lo alcanzado en hemocromatosis (14).

Los estudios locales realizados en este contexto han documentado que la principal causa de hiperferritinemia es distinta a hemocromatosis en un 64,13 % de los casos, siendo específicamente la etiología metabólica la más común (9), tal como se evidenció en el presente estudio. En un solo caso se consideró como causa a la enfermedad de Graves por la ausencia de otras etiologías, debido al papel de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo del hierro, al considerar al hipertiroidismo como una enfermedad sistémica y, adicionalmente, el efecto descrito de descenso de hepcidina y ferritina durante la transición de un estado hipertiroideo a eutiroideo en los pacientes con enfermedad de Graves (15-16).

La presentación clínica actual en hemocromatosis difiere a la históricamente descrita como una enfermedad multiorgánica, principalmente por el acceso más temprano a la prueba genética que ha favorecido una detección desde etapas tempranas en pacientes asintomáticos, más comúnmente en relación con el hallazgo de niveles de ferritina y saturación de transferrina elevados (17). Esto queda evidenciado en la comparación con los pacientes con hiperferritinemia de otro origen en este estudio, pues no hubo diferencias estadísticamente significantes en las alteraciones metabólicas.

También, en este estudio, se encontró que la prevalencia de diabetes fue idéntica en el grupo de hemocromatosis e hiperferritinemia por otras causas. En reportes iniciales se consideró que la prevalencia de diabetes entre quienes tenían diagnóstico de hemocromatosis fue estimada entre 40,00 % y 63,00 %, no obstante, posterior al descubrimiento de las mutaciones genéticas con diagnóstico y tratamiento oportuno de la misma, se disminuyó a un 13,00-23,00 % (18-19).

Asimismo, no se encontraron diferencias entre los grupos en cuanto a los ejes hormonales evaluados que fueron principalmente el gonadotropo masculino y el tirotropo. Cabe mencionar que las manifestaciones extrahepáticas que se deben estudiar en los pacientes con hemocromatosis son las esqueléticas como osteoporosis, diabetes, disfunción sexual y, si es severa, incluso arritmias o disfunción cardiaca (3). De igual manera, se han descrito otras manifestaciones como hipopituitarismo, hipotiroidismo e insuficiencia adrenal. Por este motivo, se sugiere tamizar activamente a este grupo de pacientes con glucemia basal, HbA1c, LH, FSH, testosterona, estradiol, TSH, T4 libre, metabolismo fosfocálcico y pruebas de imagen como densitometría ósea (20-21).

En el presente estudio no hubo diferencias en el porcentaje de saturación de transferrina entre los grupos, pese a que un valor mayor al 45,00 % se ha descrito como una consideración para realizar un test genético en el contexto de niveles elevados para el género (22-23). Esto se puede explicar porque la elevación en los niveles de saturación de transferrina del 45,00 % o más tiene una sensibilidad del 94,00 % en hombres y del 73,00 % en mujeres para la detección de mutación homocigota para p.C282Y (24), y está presente en el 98,00 % de pacientes con hemocromatosis tipo 1, aunque en los pacientes jóvenes y con hemocromatosis no tipo 1 pueden coexistir niveles menores al 45,00 % (25). Al mismo tiempo, algunos pacientes ya tenían el diagnóstico de hemocromatosis y, por tanto, ya habían recibido manejo con flebotomía.

En este punto, se ha descrito que la endocrinopatía no diabética más común es el hipogonadismo hipogonadotrópico, cuya frecuencia varía del 10,00 % al 100 % en las distintas cohortes, e incluso se considera que es el eje hipofisario más frecuentemente afectado (26), lo que no se documentó entre los hallazgos del presente estudio fue que ningún paciente en el grupo de hemocromatosis confirmada presentó esta disfunción hormonal. Por su parte, en la hemocromatosis hay acumulación de hierro de manera indistinta a nivel de las células somatotropas, lactotropas, corticotropas y tirotropas, siendo mayor en las gonadotropas. El hipopituitarismo es relativamente raro y la ACTH y TSH son usualmente normales (18), tal como lo evidenciado en el presente estudio.

En su estudio, Uitz et al. (27) valoraron la función hipofisaria en pacientes con hemocromatosis, encontrando que entre 22 pacientes, 2 (9,10 %) presentaron reducción de prolactina, solo 1 hombre (4,50 %) presentó hipogonadismo, 2 pacientes tuvieron TSH levemente disminuida pero con T3L y T4L normales y ninguno tuvo deficiencia de hormona de crecimiento. Esto pone en evidencia que el diagnóstico más temprano lleva a evitar el compromiso multiorgánico. Además, fue llamativo que el 50,00 % de los pacientes presentó insuficiencia de cortisol en lo reportado por Uitz et al. (27), pero cabe destacar que el eje corticotropo fue valorado por medio de test de estímulo con 100 mcg de CRH (hormona liberadora de corticotropina) y no ACTH, con un punto de corte extraído de técnicas de radioinmunoensayo en 18 mcg/dl (28), pese a que la técnica usada en el estudio en mención fue quimioluminiscencia con estudios actuales que indican que, ante el empleo de técnicas de laboratorio más actualizadas con anticuerpos monoclonales, se deben considerar puntos de corte de cortisol entre 14 y 15 mcg/dl (29-30), por lo cual, al tener en cuenta esta consideración, únicamente 1 paciente (4,50 %) cumpliría el criterio actual de insuficiencia adrenal.

Entre los hallazgos se encontró que, en el grupo heterocigoto H63D, 2 pacientes (33,30 %) tenían diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotropo, lo cual fue reportado por Francucci et al. (31) como una presentación inusual.

En este aspecto, la falta de afectación multiorgánica comparativa entre los grupos denota la importancia del diagnóstico oportuno, además, acorde a lo descrito por Kelley et al. (32), quienes estudiaron a 170 pacientes positivos para la mutación homocigota H63D, documentaron que únicamente el 6,70 % de ellos tenía sobrecarga de hierro en el seguimiento, que fue en promedio de 4,2 años, lo cual puso de manifiesto que, aunque se elevaran los niveles de ferritina, la penetrancia de la mutación parecía ser baja. La otra mutación confirmatoria de hemocromatosis en este estudio fue la heterocigosis compuesta de C282Y/H63D, que también fue descrita por Hasan et al. (33) en 247 pacientes, como un genotipo de baja penetrancia. Esto puede explicar que, pese a la hiperferritinemia, la sobrecarga de hierro en estos pacientes no es necesariamente alta.

Por otra parte, no hubo diferencias en el diagnóstico de osteoporosis, sin embargo, es importante describir que la osteoporosis metabólica es frecuente, con una prevalencia hasta del 34,00 %, que se podría atribuir a la afectación paratiroidea(34); no obstante, esto se puede atribuir a la mediana de edad representada en el estudio.

Dentro de las limitaciones observadas, no existió una valoración de todos los ejes hormonales, pero sí fueron estudiados los ejes tirotropo y gonadotropo. Únicamente se estudió el corticotropo, somatotropo y mamotropo en caso de síntomas o perfil bioquímico que indicara la necesidad de valorarlos. Adicionalmente, el carácter retrospectivo del estudio pudo introducir un sesgo de información que se controló por medio de la exclusión de historias y datos incompletos. Al mismo tiempo, la poca representación del grupo de hemocromatosis dificultó las comparaciones, sin contar con la dificultad del acceso oportuno y eficiente a una prueba genética en Colombia.

Otra de las limitaciones de origen estadístico y que pudo limitar la confiabilidad de los resultados fue la posibilidad de error tipo I o tipo II, lo que implicó que la ausencia de diferencias significativas entre los grupos se pudo deber a la pequeña muestra. Esto pone de precedente la importancia de nuevos estudios multicéntricos que favorezcan una muestra más representativa que permita abordar estas limitaciones.

Este es el primer estudio que aborda las diferencias endocrinometabólicas entre los pacientes con hiperferritinemia, de acuerdo con su etiología causal, poniendo de manifiesto la importancia de tomar en cuenta a la hemocromatosis en el diagnóstico diferencial de hiperferritinemia, dado el enfoque en el tratamiento que, si es oportuno, puede prevenir múltiples disfunciones derivadas de la sobrecarga de hierro, entre las que destacan los órganos endocrinos, incluyendo a la hemocromatosis como un diagnóstico diferencial en el estudio de causas secundarias de osteoporosis.

Conclusiones

La hiperferritinemia es una causa frecuente de consulta en el servicio de Endocrinología, considerando su relación con las causas metabólicas, sin embargo, es fundamental tomar en cuenta diagnósticos diferenciales como la hemocromatosis, especialmente ante niveles elevados de saturación de transferrina o cuando los exámenes por imagen indiquen la presencia de sobrecarga de hierro.

Su relación con enfermedades de origen endocrino y metabólico se pueden prevenir con un tratamiento oportuno y es necesario realizar exámenes de tamización de los ejes hormonales para descartar que no exista afectación secundaria. Los niveles de ferritina más elevados pueden ayudar a diferenciar la etiología y considerar así a la hemocromatosis como una importante enfermedad a descartar y estudiar en nuestros pacientes, con la posibilidad de continuar realizando estudios que incluyan más pacientes con hemocromatosis para poder hacer una adecuada diferenciación.

Contribuciones de los autores

Nathalia Buitrago Gómez: conceptualización, investigación y metodología escritura (borrador original), escritura (correcciones del arbitraje y de edición); Silvana Jiménez Salazar: conceptualización, escritura (correcciones del arbitraje y de edición); Carolina Aguilar Londoño: conceptualización, investigación y metodología escritura (borrador original), escritura (correcciones del arbitraje y de edición); Andrés Felipe García: conceptualización, validación, escritura (correcciones del arbitraje y de edición); Santiago Saldarriaga Betancur: conceptualización, escritura (correcciones del arbitraje y de edición); José Luis Torres-Grajales: conceptualización, investigación y metodología escritura (borrador original), escritura (correcciones del arbitraje y de edición).

Implicaciones éticas

Los autores declaran que no tienen implicaciones éticas con relación al desarrollo del presente manuscrito.

Financiación

Los autores declaran que recibieron financiación desde la Asociación Colombiana de Endocrinología, Diabetes y Metabolismo, como apoyo para la gestión del proyecto desde el punto de vista de gestión de datos y análisis estadísticos.

Conflictos de interés

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés relacionados con esta publicación.

Uso de inteligencia artificial (IA)

Los autores declaran que no usaron inteligencia artificial en la elaboración o escritura de este artículo.

Declaración de datos

Los autores declaran que no existen datos publicados en acceso abierto, para este artículo. Cualquier consulta al respecto, se debe contactar directamente a la autora de correspondencia.