Estructura

La Lp(a) es una lipoproteína de baja densidad que contiene triglicéridos y ésteres de colesterol rodeados por una membrana externa de fosfolípidos y colesterol libre. Su estructura es similar al colesterol LDL (cLDL), habiendo una única partícula de apoB100 por cada Lp(a); la diferencia con LDL es la presencia de una apolipoproteína (a) (apo(a)) que se une de manera covalente por un enlace disulfuro simple a la apoB (9,10). Se cree que la apo (a) evolucionó a partir del gen del plasminógeno, el cual se compone de cinco kringles (KI, KII, KIII, KIV y KV) y un dominio de proteasa, indispensables para conferir estabilidad estructural. La apo(a) sólo contiene una copia de KV, un dominio de proteasa inactivo y KIV en secuencias que se agrupan en 10 tipos (KIV 1 a KIV 10 ) las cuales están presentes en una copia (excepto el 2 presente en múltiples copias), según el número de repeticiones de los subtipos de KIV se presentaran varias isoformas (Más de 40) y tamaños diferentes de la Lp(a), con masa molecular muy variable (300-800 kDa) (8,9,11,12). Dentro de las hipótesis del rol de la Lp(a) están la provisión de colesterol para la proliferación celular durante la reparación y la reducción del riesgo de aumento del sangrado, especialmente durante el parto, mediante la inhibición de la fibrinólisis (9, 11,13).

Genética

El 90-70% de niveles plasmáticos de Lp(a) están fuertemente determinados genéticamente por la expresión codominante de 2 alelos lpa (8), esto significa que varios factores que se asocian con aumento de la concentración de otras lipoproteínas como: la edad, sexo, estado de ayuno, inflamación o los factores del estilo de vida (dieta o actividad física), sin embargo, no van a influenciar de manera significativa las concentraciones de Lp(a) (14). El gen lpa se expresa en gran proporción en el hígado, entonces cada alelo va a aportar ciertos niveles de Lp(a), pero el total será la suma de estos dos niveles. Generalmente los individuos tienen 2 isoformas Lp(a) circulantes detectables, cada una de las cuales surge de una apo(a) de diferente tamaño; la isoforma más pequeña suele estar presente en niveles más altos en el plasma (8). Hay distintas variaciones de la concentración plasmática (Niveles mayores o menores) que va a ser determinada por la expresión de los alelos lpa, las cuales incluyen mutaciones en el sitio de empalme, mutaciones sin sentido, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) u otros factores no genéticos que influyen en los niveles de Lp(a) (8,11,12).

Cuantificación

En la actualidad no hay un método estandarizado que se utilice para medir los niveles de Lp(a) en suero o plasma pues es una molécula muy heterogénea debido a sus diferentes tamaños e isoformas según la población, de hecho, su distribución está muy sesgada y difiere considerablemente entre los diferentes grupos étnicos (15). En el estudio MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), se encontró que los participantes de raza negra presentaron un nivel medio de Lp(a) de 35,2 mg/ dl, el cual fue superior al de los participantes de raza blanca, hispanos o chinos (mediana de 13,2 mg/dl) (16), sin embargo, a pesar de estas diferencias el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD, por sus siglas en inglés) derivado de la Lp(a) es muy similar en las distintas etnias (17). Sumado a lo anterior, se han encontrado niveles más altos de Lp(a) en mujeres, y este aumenta considerablemente después de los 50 años, mientras que en hombres el aumento es constante (18-20).

Las pruebas más comúnmente utilizadas, se realizan a partir de inmunoensayos (8), se pueden dividir en ensayos “masa dependiente” los cuales calculan todo el contenido molecular (proteínas, lípidos, carbohidratos, etc.) de Lp(a) y se expresan en la unidad de miligramos por decilitro (mg/dL), o “masa independiente”. Estos se dirigen a kringles no repetitivos de Lp(a) para medir el número real de partículas y se informan en nanomoles por litro (nmol/L) (21). Debido a las propiedades estructurales de la lipoproteína(a), la estandarización de la cuantificación bioquímica para la práctica clínica sigue siendo un reto, es decir, ninguno de los ensayos comerciales disponibles para la cuantificación de la lipoproteína(a) es 100% insensible a las isoformas. De igual manera, hay muchos debates al respecto, ya que, al no haber un método estandarizado genera confusión a la hora de interpretar los niveles de Lp (a). La recomendación actual es que el ensayo con el que se midan los niveles debe ser trazable al calibrador aceptado internacionalmente (Organización Mundial de la Salud y Federación Internacional de Química Clínica) (8,9). La cuantificación de la Lp(a) es valiosa para hacer clasificación de pacientes con riesgo de ASCVD, según los algoritmos de riesgo establecidos. En la tabla 1 se puede observar la recomendación propuesta por consenso HEART UK para estimar el riesgo cardiovascular conferido por la lipoproteína (a) (22), y en la tabla 2 se agrupan las recomendaciones de las distintas sociedades sobre cuándo medir la Lp (a) y los valores de riesgo.

Tabla 1: Clasificación de riesgo cardiovascular según Lp(a)

Fuente: tomada y adaptada de (22).

Tabla 2: ¿Cuándo medir Lp(a)?

Abreviaturas; HF: Hipercolesterolemia familiar, ASCVD: enfermedad cardiovascular aterosclerótica,

DM: Diabetes Mellitus, EAC: estenosis aórtica calcificada

Fuente: elaboración propia.

Enfermedad aterosclerótica

La aterosclerosis es una ECV crónica, que se genera por el depósito de lípidos, proliferación de matriz fibrosa y células musculares lisas en la capa íntima subendotelial o más interna de las arterias grandes y medianas, que conlleva a la formación de la placa aterosclerótica de manera progresiva, al acumular mayor cantidad de material fibroso y mineral de calcio (29-31).

La fase de iniciación de la aterogénesis se da con el depósito y retención de lipoproteínas que contienen ApoB en la íntima, donde sufren modificaciones oxidativas que forman especies reactivas de oxígeno, que genera un estado proinflamatorio e inmunogénico, estimulando tanto la inmunidad innata como adaptativa (32,33). Por quimiotaxis atrae a monocitos a la pared arterial, madurando a macrofagos y células dendríticas en la íntima, que se unen a través de receptores scavenger, convirtiéndose en células espumosas al digerir los LDL por micropinocitosis o fagocitosis, marcando como sello distintivo a la lesión temprana de la aterosclerosis (29,34). Actualmente, se debate si realmente ocurre un proceso oxidativo debido a que múltiples intervenciones con antioxidantes no han dado resultados para disminuir los eventos ateroscleróticos. Así mismo, se ha reportado que el LDL actúa como un neoepítopo activando la respuesta adaptativa en modelos experimentales por transcitosis dependiente de cavelolina-1, quinasa 1 similar a la activina (ALK1) y receptor scavenger de clase B tipo 1 (SR-B1) a través del endotelio (5).

Los factores de riesgo activan vías proinflamatorias, con la subsecuente liberación de citoquinas que activan células a nivel de la íntima; por otro lado, interfieren en la producción de vasodilatadores endógenos, como el óxido nítrico, generando alteración en la superficie de las células endoteliales, facilitando el sitio de iniciación del ateroma, y estimulan moléculas quimioatrayentes y de adhesión para linfocitos, como la proteína quimioatrayente de monocitos-1, IL-8, ICAM-1, VCAM-1, E-selectina, y P-selectina, además, las semaforinas actúan como factores de retención, incidiendo en que el daño sea más prolongado (2,31,35). Los trastornos del sueño, la lesión remota, infección, o cualquier situación que induzca estrés metabólico, actúa estimulando la hematopoyesis en la médula ósea, con lo que los leucocitos producidos, puedan instaurarse en la placa (5).

Con la presentación de un flujo turbulento, se alteran mecanismos antitrombóticos, como la acción de la trombomodulina, proteoglicanos de heparán sulfato, óxido nítrico y prostaciclina, el activador del plasminógeno de tipo prostaciclina urocinasa y activador del plasminógeno de tipo tisular, que favorecen la presentación de la placa aterosclerótica, ya que el flujo laminar actúa como fenómeno protector (2). Posteriormente a la instauración, se acumulan lípidos y células espumosas, junto con metaplasia de células musculares lisas (CML), que se parecen a las últimas, y contribuyen a la producción de macromoléculas de matriz extracelular, atrapando y acumulando más lipoproteínas, resultando en engrosamiento del espesor de la placa (36).

Dentro de la inmunidad adaptativa, los linfocitos T helper 1 (Th1) liberan interferón-γ, interleucina-2 (IL), IL-3, factor de necrosis tumoral y linfotoxina que son pro-ateroscleróticos, además, se producen anticuerpos IgG contra LDL, el LDL oxidado y ApoB. De otro modo, los Th2 que producen IL-10, y los T reguladores, factor de crecimiento β, controlan la inflamación y proliferación de las CML y la síntesis de matriz. Tanto los macrófagos como las CML pueden sufrir apoptosis, que conlleva a formar un núcleo rico en lípidos y necrótico del ateroma avanzado, que es contribuido por esferocitosis alterada (29,30,34). Se ha publicado evidencia que la proteína C reactiva no se encuentra en el vaso sano, y sí en etapas tempranas de aterosclerosis gracias a que tiene la capacidad de unirse al LDL, y su acumulación aumenta conforme la progresión de la enfermedad, siendo un predictor de ECV (37,38).

En estados avanzados, se instaura un proceso de calcificación dado por alteración en el proceso de depósito-eliminación, y degradación de fibras de colágeno por metaloproteinasas secretadas por macrófagos y otras citocinas inflamatorias, lo cual genera inestabilidad mecánica de la placa, que puede resultar en su ruptura y ocasionar trombosis. También, por defectos en la matriz extracelular, donde se configura una cubierta fibrosa, punto en el que se puede fisurar la estructura, que, al exponerse a la sangre activa procoagulantes como el factor tisular, e inhibidores endógenos de la fibrinólisis como el inhibidor del activador del plasminógeno 1, dando como resultado el desencadenamiento de trombosis aguda, resultando en isquemia (2,31). Otro mecanismo descrito, refiere como por la síntesis de factores de crecimiento durante la trombosis, por procesos fibróticos aumenta el volumen de la placa, resultando en la limitación del flujo por estenosis y oclusión de la luz del vaso; todos estos procesos no ocurren de manera continua, sino de manera dinámica, donde sufren períodos de rápido crecimiento entre periodos de relativa inactividad (5).

Es necesario resaltar el papel de la epigenética como mecanismo iniciador y de progresión de la enfermedad aterosclerótica a través de la metilación/desmetilación del ADN de histonas, la acetilación/desacetilación de las histonas, y ARN no codificantes (39). Están descritos algunos polimorfismos de nucleótido único en o cerca de los genes que modulan los niveles de colesterol LDL, como en el receptor-LDL (LDLR), ApoB y la paraproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) (29).

Papel de la Lp(a) en la enfermedad aterosclerótica

La asociación entre los niveles altos de Lp(a) y la aterosclerosis está determinada por inflamación vascular, aterogénesis, calcificación, trombosis y desestabilización de la placa, se ha evidenciado en estudios de diferentes tipos, donde se describe que el tamaño de la lipoproteína es un factor individual y difícilmente modificable que puede ser estudiado con relación a la ECV (10,40). La presencia de una isoforma que genere una biomolécula de mayor tamaño exagera las características de la Lp(a), promoviendo factores determinantes sobre su rol en la ASCVD. Estos pueden incluir la acumulación de lipoproteínas de baja densidad, su homología estructural al plasminógeno, el favorecimiento de procesos quimiotácticos pro aterogénicos, y principalmente, la activación de una respuesta proinflamatoria en la pared arterial controlada por el estímulo de fosfolípidos oxidados OxPL unidos a los residuos de lisina de fragmentos KV de la apo(a) (7,41). Inductores de la formación de células espumosas, inestabilidad endotelial y una cascada de procesos inflamatorios que derivan en la ruptura de la placa, efectos aterotrombóticos y contribuyen al desarrollo de la ECV (42) (Ver Figura 1 ).

Figura 1: Mecanismos fisiopatológicos de la aterogénesis y papel de la Lp(a)

Fuente: elaboración propia

Lp(a) y matriz extracelular

La afinidad de la Lp(a) a la pared de los vasos arteriales depende de sus características macromoleculares estructurales, la permeabilidad del endotelio y la presión sanguínea (42,43). La Lp(a) logra acumularse extracelularmente uniéndose a la MEC a través de distintos tipos de uniones: enlaces electrostáticos generados entre la cadena de glicosaminoglicano de la decorina y la apoB100, así como también por enlaces hidrofóbicos entre la apo(a) y el núcleo proteico del proteoglicano (44). Se ha descrito en estudios con bovinos que la adhesión de Lp(a) a células de músculo liso aórtico se ve afectada por la liberación de esfingomielinasa por parte de los macrófagos y por el papel de la lipoproteinlipasa en esta unión, mejorando sinérgicamente la adhesión de la lipoproteína a la matriz extracelular del vaso (45).

Relaciones de Lp(a) con otras moléculas

La Lp(a) es una molécula versátil, su semejanza a la LDL, así como sus características de secuencia que lo asimilan a la serina proteasa activadora de plasminógeno en el tejido (tPA), compartiendo similitud de secuencia en algunos de sus aminoácidos; lo cual conlleva a una competencia por sitio de unión y una reducción de la fibrinolisis, favoreciendo los efectos aterotrombóticos de la molécula (46). Otra relación es con los macrófagos, que al absorber la molécula de Lp(a), y tras su unión con fibronectina y heparina, forman células espumosas (47).

Lp(a) y moléculas quimiotácticas

Se ha descrito la relación de la Lp(a) y el reclutamiento de células inflamatorias por la vía de transcripción NF-kappaB, por la liberación de sustancias quimiotácticas para la estimulación de moléculas de adhesión celular, como ICAM- 1, VCAM-1, P-selectina y E-selectina, así como su interacción con los monocitos facilitado por integrinas como el Mac1 en células endoteliales (48). La Lp(a) induce en el endotelio vascular una respuesta inflamatoria pronunciada por la producción de proteína quimiotáctica de monocitos MCP, reclutándolos e induciendo un efecto quimiotáctico favorecedor de la cascada aterogénica (49). También, se promueve la infiltración de granulocitos al tejido por la relación entre la apo(a) y la Lp(a) que induce la liberación de sustancias quimiotácticas como la IL-8, IL-6 y TNF-α por los macrófagos; así mismo, IL-1β, que favorecen el proceso inflamatorio en el vaso (24, 48).

A parte de los principales mecanismos descritos en los que la Lp(a) se involucra con la aterosclerosis, existen hipótesis sobre otros posibles efectos en esta enfermedad como: proliferación de músculo liso, remodelación vascular, disfunción endotelial, activación plaquetaria, interacción con el factor tisular y finalmente hiperplasia neointimal (42, 48).

Terapias enfocadas en la Lp(a)

Aunque el uso de estatinas es la primera línea como prevención y tratamiento para la ASCVD, dos meta-análisis reportaron que no encontraron una reducción de los niveles de Lp(a) estadísticamente significativa con su uso. Boer et al. encontraron una diferencia media en el cambio absoluto de 1.1 mg/dL (IC 95 %: 0.5-1.6), y de 0.1% (IC 95%: -3.6 % a 4.0 %) en el cambio porcentual con certeza moderada de la evidencia, al comparar el grupo manejado con estatinas vs placebo (50); por otro lado, Willeit et al, reportaron una variación porcentual conjunta de -0.4% (IC 95 %:-7 a 7) en el análisis de 7 estudios (51). En una revisión sistemática, al usar el cociente de medias geométricas, donde un valor >1 indica aumento de los niveles basales plasmáticos de Lp(a), encontraron un incremento de 1.11 (IC 95 %: 1.07-1.14) entre el grupo al que se le administró estatinas contra placebo (52).

Ezetimiba

Inhibe el transportador de esterol Niemann- Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de captar colesterol y fitoesteroles a nivel intestinal, un meta-análisis de 7 ensayos controlados aleatorios (ECA) con 2337 pacientes con hipercolesterolemia primaria con una dosis de 10 mg. Los resultados demostraron una reducción en las concentraciones plasmáticas de Lp(a) en un 7.06% (IC 95 %: 2.18-11.95) contra placebo, pero esta reducción no es clínicamente significativa en desenlaces cardiovasculares (53). Otro metaanálisis de 10 ECAs, reportaron que en diferencias medias ponderadas la terapia con ezetimiba no tiene efecto para reducir los niveles de Lp(a) (−2.59 %, IC 95 %: −8.26, 3.08). En el análisis por subgrupos, los resultados tampoco fueron estadísticamente significativos al comparar la monoterapia con el placebo (−4.64 %, IC 95 %: −11.53, 2.25), ni en terapia combinada con estatinas contra estatinas solas (−1.04 %, IC 95 %: −6.34, 4.26) (54).

Inhibidores de la paraproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9i)

Aumentan la actividad del LDLR, que capta y elimina Lp(a), y disminuye la síntesis y disponibilidad de ApoB (42). En el metaanálisis de Farmakis et al, incluyeron 41 ECAs fase 2 y 3, se atribuyó al uso de PCSK9i una reducción de los valores de Lp(a) en un 26.7% (IC 95 %: 23.9-29.5 %) y del cLDL en un 54 % (IC 95%: 50.6-57.6%), logrando bajar la incidencia de eventos cardiovasculares (55). Un metaanálisis analizó la eficacia terapéutica del alirocumab y evolocumab en la hipercolesterolemia familiar. El efecto global de estos anticuerpos monoclonales fue de 17.65% (IC 95%: 10.55-24.75 %), para El evolocumab de 22.56% (IC 95 %: 14.78-30.33 %), y para el alirocumab de 12.89 % (IC 95 %: 5.61-20.17 %) para el descenso de Lp(a) (56). En el ensayo FOURIER (n= 25096 pacientes con ASCVD establecida) la terapia con evolocumab logró disminuir en un 26.9 % (6.2 %-46.7 %) las concentraciones de Lp(a) en 48 semanas, junto con un 23% el riesgo de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio o revascularización urgente (HR: 0.77; IC 95 %: 0.67-0.88) (57). Otro ECA con 27564 pacientes con ASCVD y niveles de cLDL ≥ 70 mg/dL, de igual manera reportó que con el uso de evolocumab por 48 semanas. Los resultados demostraron que los niveles de Lp(a) se redujeron en 26.9 % contra el grupo placebo, y los niveles de LDL a 30 mg/dL, al igual que el riesgo de eventos cardiovasculares (58). Con respecto al alirocumab, en el ensayo ODYSSEY de 18924 pacientes en tratamiento con estatinas de alta intensidad por un SCA, generó una reducción media de 23 % de Lp(a), disminuyendo muerte por cardiopatía coronaria, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular isquémico u hospitalización por angina inestable (59).

Ácido nicotínico

Conocido por disminuir los niveles de HDL-C y reducir los triglicéridos y LDL, al inhibir parcialmente la lipolisis del tejido adiposo (60), aunque en un metaanálisis de 14 RCT, se evidenció como los niveles de Lp(a) bajaron en un 23 % (61). Actualmente la sociedad Europea de aterosclerosis no recomienda su uso debido a que se evidenció un incremento en la tasa de eventos cerebrovasculares isquémicos en el ensayo AIM-HIGH, y la tendencia al aumento de eventos cerebrovasculares hemorrágicos en el ensayo HPS2-THRIVE, al igual que un riesgo moderadamente mayor de desarrollar diabetes (24,62,63).

Anacetrapib

Inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (iCETP), que interviene en el intercambio de ésteres de colesterol entre las HDL y las lipoproteínas que contienen ApoB. En un metaanálisis de 10 RCT con 3478, pacientes con dislipidemia, logró demostrar el aumento del HDL-C en un 53.07 (IC 95 %: 46.79 a 59.36), y reducir el Lp(a) en un 13.35 (IC 95 %: 8.39- 18.31) vs placebo (64). En 2017, luego del ensayo REVEAL, que en 4.1 años disminuyó el primer episodio coronario grave en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica en tratamiento intensivo con estatinas en un 9% (IC 95 %: 3-15 %) (65), los fabricantes decidieron no solicitar la aprobación regulatoria o su comercialización; no obstante, en 2022 se publicaron los resultados del seguimiento de 26129 supervivientes de este ensayo, que entraron en un periodo de seguimiento prolongado por 2.2 años más, logrando evidenciar como la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (MACE). Del mismo modo, en el grupo de anacetrapib se produjo una reducción adicional del 20 % (IC 95 %: 10-29 %), de manera global, durante los 6,3 años de seguimiento la disminución fue del 12% (IC 95%: 7-17 %) (66).

Aféresis de lipoproteínas

Estrategia que elimina apoB de las lipoproteínas de la sangre junto a otros marcadores inflamatorios, en una sesión logra reducir entre un 60-75% de Lp(a), el cLDL puede volver a subir luego de la sesión, pero no a niveles iniciales, y en uso crónico disminuye un 25-40 % el valor basal (67). En general, cuando la dieta y los fármacos hipolipemiantes son ineficaces, las guías recomiendan su uso en pacientes con hipercolesterolemia familiar que no responden a otras terapias, y pacientes con ASCVD los cuales sus niveles de colesterol no llegan a metas a pesar de estar con dosis farmacológicas máximas, en un rango de 6 meses (23, 68-70). Es de resaltar las indicaciones en diferentes países:

Alemania: pacientes con ASCVD, Lp(a)> 60 mg/dL y niveles normales de cLDL (71).

Australia: Lp(a) >200 nmol/L, eventos recurrentes de ASCVD y dosis máxima tolerada de una estatina, ezetimiba y un PCSK9i (23).

Estados Unidos: Lp(a) >60 mg/dL, cLDL>100 mg/dL y enfermedad arterial coronaria o arteriopatía periférica documentada (67).

En 89 centros de aféresis alemanes, 1057 pacientes fueron seguidos prospectivamente, donde se documentó una reducción en la tasa de incidencia de MACE en un 78 % en los 2 primeros años, a 7 años esta tasa continuó baja (72).

ARN pequeño de interferencia (ARNpi, o siRNA en inglés)

Clínicamente se han investigado el inclisiran, olpasiran y SLN360, el inclisiran que actúa en el ARN mensajero (ARNm) de los hepatocitos inhibiendo la traducción de la PCSK9, generando que se degrade menos el receptor LDLR y mejorando su reciclaje (73). Tiene aprobación por la FDA para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heterocigota o la ASCVD clínica, basado en los ECAs fase III ORION-9, -10 y -11, que involucraron 3457 pacientes en tratamiento con estatinas con dosis máximas, con una reducción del cLDL y de Lp(a) del 40-51 % y de 13.5-21.9 % respectivamente, que comparada con el placebo fue entre 1-8 % y de 0.0-3.7 %. Este tratamiento tiene la ventaja que es una inyección subcutánea de 284 mg, seguida de una segunda dosis a los 3 meses, y en adelante una aplicación cada 6 meses, aunque su efecto en morbilidad y mortalidad cardiovascular no ha sido demostrado (74-76).

El olpasiran actúa específicamente en el ARNm del gen LPA, reduciendo la síntesis de Lp(a) a nivel hepático (71), el cual en el ECA OCEAN(a)- DOSE fase II, involucro 281 pacientes con ASCVD establecida y una concentración de Lp(a) >150 nmol/litro. Administrado por vía subcutánea por 36 semanas, la disminución porcentual media ajustada fue de 70.5 %, 97.4 % y 101.1 % con la dosis de 10, 75 y 225 mg cada 12 semanas respectivamente, y de 100.5 % con la dosis de 225 mg administrada cada 24 semanas, con placebo aumentó 3.6 % los niveles de Lp(a) (77). En el momento se encuentran reclutando 6000 pacientes con ASCVD y Lp(a) elevada para evaluar en fase 3 desenlaces de MACE durante 4 años con inyecciones cada 12 semanas (NCT05581303) (78).

El SLN360 degrada el ARNm que codifica para la apo(a), fue utilizado en 32 pacientes con concentraciones plasmáticas de Lp(a) ≥150 nmol/L y sin ECV conocida, logrando cambios porcentuales medios máximos dosis dependientes de los valores de Lp(a), con 30 mg de 46 %, y con 600 mg de 98 % en 150 días (79). Actualmente, se encuentra en fase de reclutamiento de 160 pacientes con ASCVD y Lp(a) ≥ 125 nmol/L para la fase 2 del estudio (NCT05537571) (80).

Prevención primaria

Se reportó que en adultos mayores ≥70 años con genotipos elevados de Lp(a), la aspirina puede beneficiar en prevención primaria para eventos cardiovasculares. En el ECA ASPREE se administraron 100 mg de aspirina una vez al día en ancianos sanos sin antecedentes de ASCVD en una media de 4.7 años. El grupo portador del alelo rs3798220-C y en el quintil más alto de la distribución de la puntuación de riesgo genómico de la Lp(a), se redujeron los MACE en un 11.4 y 3.3 eventos por 1.000 personas- año respectivamente, sin aumentar el riesgo de hemorragia significativamente (3.3 y 1.6) (81). Es importante tener en cuenta que varios metaanálisis han demostrado que la aspirina genera un menor riesgo de eventos cardiovasculares, pero sin demostrar un beneficio clínico por incrementar el riesgo de sangrado (82-87).

Terapia de oligonucleótidos antisentido (ASO): Pelacarsen

Las terapias basadas en ASO se han desarrollado en los últimos años para tratar gran variedad de enfermedades específicas. Su base fundamental es bloquear la expresión de un gen diana uniéndose a secuencias de ARNm afines mediante hibridación específica de secuencia (88). En la actualidad, se están desarrollando terapias dirigidas al ARN de la apo(a) para inhibir de forma específica y potente la síntesis de Lp(a) (89).

Anteriormente ya se había tratado de usar un ASO para la reducción de la Lp(a), donde se realizaron ensayos con el mipomersen, silenciando selectivamente el ARNm responsable de la codificación de la apoB100, reduciendo así las concentraciones de esta (90). Los estudios evidenciaban que el mipomersen, en diversos entornos, provocaba una reducción de aproximadamente el 25 % de la Lp(a); el problema es que, al estar dirigido a la apoB también reducía los niveles de cLDL y no afectaba significativamente los niveles de Lp(a), por lo que se concluyó que dirigirse a la apoB no era un mecanismo ideal para reducir la Lp(a), ya que no afecta el principal componente de esta que es la apo(a) (90-92). Sin embargo, al funcionar contra cLDL, este medicamento fue aprobado por la FDA como complemento de la dieta y la medicación hipolipemiante en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, de igual manera, se sigue estudiando una posible utilidad en otras ECV (93).

El pelacarsen es un ASO monocatenario que se dirige al hepatocito, este contiene una fracción del complejo triantenario N-acetilgalactosamina (GalNAc 3) que aumenta la captación hepática selectiva del antisentido a través del receptor 1 de la asialoglicoproteína (94). Cuando el pelacarsen es internalizado en la célula y liberado en el núcleo, interactúa con el ARNm diana de la apo(a) a través de un emparejamiento de bases único, formando el complejo ARNm-antisentido que va a ser reconocido por la ribonucleasa H. A su vez, va a cortar selectivamente la molécula de ARNm para su degradación, luego el ASO se libera y puede reciclarse o eliminarse de forma catalítica; de esta manera se bloquea la producción de apo(a) y disminuye la Lp(a) (95).

Pelacarsen se ha venido desarrollando desde hace algunos años. El primer estudio fase 1, ECA, doble ciego y controlado con placebo fue publicado en el 2015, en adultos sanos con una concentración de Lp(a) de 25 nmol/L fueron asignados a recibir ISIS-APO(a)Rx (denominado inicialmente) o placebo. Se produjo una disminución en la concentración plasmática de Lp(a) de 39,6% en el grupo de 100 mg, del 59,0% en el grupo de 200 mg y del 77,8 % en el grupo de 300 mg (96). Durante la fase 2 del estudio pasó a llamarse IONIS-APO(a)Rx. Se realizó en pacientes con concentraciones elevadas de Lp(a), de 125-437 nmol/L, que fueron asignados aleatoriamente a dosis subcutáneas crecientes (100 mg, 200 mg y 300 mg) o a placebo, en el día 85 de 99 los participantes que recibieron el medicamento presentaron reducciones medias de Lp(a) del 66,8-71,6 % (96). Luego, se utilizó el nombre genérico pelacarsen, y se inició un nuevo estudio de fase 1 en 58 participantes sanos con diferentes dosis, donde se observaron reducciones significativas dependientes de la dosis en las concentraciones de Lp(a) del 26,2-92%. Este ensayo demostró que los ASO modificados con GalNAc podían dirigirse al hepatocito de forma segura y tolerable y que su potencia podía incrementarse sustancialmente (90).

Posteriormente se desarrolló un ensayo fase 2 con pelacarsen (anteriormente llamado IONIS- APO(a)LRx), con regímenes de dosificación semanales a mensuales en 286 pacientes con ECV establecida y niveles de Lp(a) de cribado de 60 mg/dL (150 nmol/L). Las reducciones fueron significativas en todas las dosis estudiadas, con una reducción media del 80% en la dosis más alta (20 mg semanales), y con el régimen más alto de dosis acumulada (80mg mensuales) el 98 % de los pacientes alcanzaron un nivel de lp(a) de 50 mg/dL, pelacarsen también redujo los fosfolípidos oxidados en un 30-90 % en la apoB y fosfolípidos oxidados en la apo(a), además de reducción del colesterol LDL en ~20 % (97). Los criterios de exclusión fueron: SCA, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio menor a 6 meses, revascularización, insuficiencia cardiaca de clase IV NYHA, falla renal crónica, entre otras; una de las limitaciones fue que sabiendo que la Lp(a) depende en gran medida de la herencia genética y etnicidad, el 97 % de los pacientes fueron caucásicos, por lo que falta información que oriente sobre las reducciones en otras razas (97).

Actualmente, está en desarrollo el estudio Lp(a) HORIZON, el cual es un ensayo fase III que evaluará el impacto de la reducción de Lp(a) con pelacarsen en los MACE en pacientes con ECV establecida. Este estudio de resultados CV a largo plazo incluirá aproximadamente 8324 participantes de entre 18 y 80 años con ECV establecida y niveles elevados de Lp(a) (≥70 mg/dL), asignados al azar a pelacarsen 80 mg por vía subcutánea mensual versus placebo, se prevé que concluya a mediados de 2025 (98). Habrán 2 medidas de resultado coprimarias, con cualquiera de las cuales se considerará un ensayo positivo si se logra la significación estadística: 1) Tiempo hasta la primera aparición de MACE (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y revascularización coronaria urgente que requiere hospitalización) en pacientes con Lp(a) elevada ≥70 mg/dl; 2) tiempo transcurrido hasta la primera aparición de MACE en pacientes con niveles elevados de Lp(a) ≥90 mg/dl (99). Los resultados generados a partir de este estudio aportarán pruebas esenciales para determinar si las marcadas reducciones de Lp(a) logradas con pelacarsen pueden ayudar a disminuir el riesgo cardiovascular, y si también tiene efectos beneficiosos sobre los pacientes con ECV establecida cuyos niveles de cLDL están controlados o no de forma óptima (95,99). Finalmente, en la tabla 3 se describen las terapias actuales en el ámbito clínico enfocadas en Lp(a).

Tabla 3: Efecto de las distintas terapias en Lp(a)

Fuente: elaboración propia.