Metodología de búsqueda

La revisión del presente tema provee un compendio de las investigaciones existentes acerca del COVID-19 y las diferencias por sexo. La estrategia elegida incluyó el uso de los siguientes términos MESH: (“COVID-19” (Mesh) OR “SARS-CoV-2” (Mesh)) AND (“Gonadal Steroid Hormones”(Mesh) OR “Immunity”(Mesh) OR “Angiotensin-Converting Enzyme 2”(Mesh) OR “X Chromosome”(Mesh) OR “Sex Characteristics”(Mesh)), mediante la que se identificaron 3587 artículos disponibles publicados desde diciembre del 2019 hasta mayo del 2021, usando el motor de búsqueda PubMed. Posteriormente, 535 artículos fueron excluidos, pues no estaban disponibles en texto completo libre y gratuito. Del saldo resultante de 3052 artículos, por criterio de los autores, solo se escogieron artículos de revisiones temáticas o revisiones sistemáticas, dejando así 907 artículos, los cuales se filtraron por sexo, permaneciendo solo 119. Prosiguiendo con la fase de elegibilidad, los 119 artículos fueron analizados y evaluados minuciosamente, siendo 18 artículos los incluidos en el presente documento, considerando todas las perspectivas pertinentes para la elaboración de la revisión (figura 2).

Figura 2: Diagrama de flujo de la selección de artículos para la revisión temática

Fuente: elaboración propia.

ECA2: puerta de entrada viral e influencia de sus dimorfismos sexuales

Para entender la entrada del SARS-CoV-2 en el organismo y correlacionarla con el desequilibrio fisiológico que provoca, se debe esclarecer el funcionamiento del sistema renina-angiotensina (SRA).

El producto de la hidrólisis catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ECA) es la angiotensina II (5). A este octapéptido se le han atribuido un sinfín de funciones, ejercidas según el tejido diana, al actuar sobre el receptor tipo 1 para angiotensina II (AT1R) (figura 3).

Figura 3: Sistema renina-angiotensina Notas aclaratorias: la angiotensina II, producto de la reacción catalizada por ACE (enzima convertidora de la angiotensina) sobre la angiotensina I, actúa primeramente en los receptores AT1. La angiotensina 1-7, producto de la hidrólisis por ECA2, actúa sobre el receptor “Mas”, el cual es antagonista de las funciones de AT1R

Fuente: elaboración propia

El SARS-CoV-2 ingresa a la célula blanco gracias a la alta afinidad entre la ECA2 y el dominio S1 de la glicoproteína espiga o proteína S del virus. Después del reconocimiento y la unión, la transmembrana proteasa serina 2 (TMPRSS2) escinde por proteólisis a la ECA2 junto con S1, permitiendo que la subunidad S2 de la espiga se active y fusione la membrana viral con la celular (6). El proceso genera la internalización de ECA2 y, por tanto, una disminución de su actividad en el SRA (7), aumentando las concentraciones de angiotensina II y de sus efectos proinflamatorios, profibróticos, protrombóticos y vasoconstrictores (8) (figura 4).

Figura 4: Mecanismos propuestos para la susceptibilidad asociada al sexo frente a la infección por SARS-CoV-2

Fuente: adaptado de (7)

Las mujeres poseen una expresión alosómica característica al ser siempre un mosaico, debido a la “inactivación del cromosoma X” (ICX), un mecanismo iniciado durante la etapa embrionaria. Aun así, el locus del gen Xp22 que codifica para ECA2 escapa de ICX (9, 10), lo cual ayuda a explicar una mayor reserva de ECA2 en las poblaciones celulares femeninas (7), lo que permite aminorar el exceso de angiotensina II y reducir la severidad de infección por COVID-19. La ECA2 plasmática es la concentración enzimática que se encuentra libre en la sangre y presenta una relación inversa con la ECA2 de membrana. Las concentraciones plasmáticas de ECA2 son más altas en los hombres y se las han relacionado con un peor pronóstico en insuficiencia cardiaca (11).

La superficie del SARS-CoV-2 interactúa con ECA2 mediante el dominio de unión a receptor de la proteína S, crucial para la infección viral. Del mismo modo, el dominio peptidasa (DP) de la ECA2, normalmente asociada a la escisión de angiotensina I a angiotensina 1-9, también hace posible un sitio de unión directa para las proteínas del SARS-CoV-2 (10). Este DP, junto con un “neck domain”, es crucial para la dimerización y la estabilidad de ECA2 y se han reconocido muchos polimorfismos genéticos encontrados en los residuos aminoacídicos que interactúan con el “neck domain”, que se estima son fundamentales para la estabilidad dimérica de este complejo con ECA2. Además, se teoriza que estos polimorfismos influyen en la interacción entre la ECA2 y el SARS- CoV-2 (12), sobretodo en mujeres titulares de dos genes diferentes para ECA2 gracias a sus dos cromosomas X (10), ya que con mayor variabilidad genética habría una menor interacción con las proteínas virales. De hecho, en una investigación se analizaron variantes genéticas de esta enzima y se observaron que más del 50 % de estas variaciones se encontraron expresadas en hombres, mientras que, en mujeres, el 98,3 % de las variaciones presentaron un carácter heterocigoto (12), dando lugar a ensamblajes heterodímeros por la ICX, a diferencia de los hombres que obligatoriamente ensamblan homodímeros.

Por otra parte, la testosterona es responsable de la expresión del gen de TMPRSS2 (13) y el elemento de respuesta a andrógenos es el único promotor de transcripción conocido para TMPRSS2. Así, las mujeres muestran niveles bajos de andrógenos, lo que significa una menor expresión de TMPRSS2 y una mayor protección contra la entrada del SARS-CoV-2 (7), además, los andrógenos promueven la actividad de ECA2 (13), por lo que se podría optar por regular a la baja los andrógenos con el uso de fármacos, sin embargo, se ha relacionado un peor pronóstico en los pacientes masculinos infectados por SARS-CoV-2 que presentan bajos niveles de testosterona (7, 14), posiblemente asociados a complicaciones como disfunción endotelial, trombosis y respuesta inmune defectuosa (9).

¿El COVID-19 es inmune al sexo?

Tras la entrada del virus al epitelio respiratorio se inicia la replicación del genoma viral, este proceso favorece la formación de patrones moleculares asociados a patógenos, que son derivados altamente conservados del agente infeccioso como restos de ARN, y estos complejos intracelulares son identificados por receptores de reconocimiento de patrones, a saber, la familia de receptores tipo Toll (TLR), receptores similares a RIG-I y la familia de receptores similares a NOD. Los receptores similares a NOD, específicamente el inflamasoma NLRP3, inducen la activación del complejo proteico NF- κB, el cual media una desregulación oxidativa mitocondrial, modula la transcripción de genes asociados a citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, IL-18 y TNFα) y contribuye a la formación de poros en la membrana celular, conduciendo a la muerte de la célula infectada (15, 16). Este mecanismo de defensa, denominado piroptosis, puede marcar la trayectoria clínica de la infección por SARS-CoV-2, pues una alta carga viral o una hiperactivación de la maquinaria inmune puede inducir a una alta concentración de citoquinas proinflamatorias en el tejido pulmonar, proceso denominado “tormenta de citoquinas” o “síndrome de liberación de citoquinas (CRS)”, acarreando una inflamación desregulada que destruye tejidos y conduce a una agudización de la enfermedad por COVID-19 (17, 18).

El contenido citosólico liberado al medio extracelular es fagocitado por las células dendríticas y macrófagos circundantes (18). Los restos conservados del patógeno son procesados y reconocidos por medio de TLR, concretamente los TLR7, los cuales son receptores que se encuentran en vesículas endocíticas y reconocen hebras monocatenarias de ARN de origen viral, que al ser activados inician una cascada de señalización que estimula la acción de proteínas adaptadoras como MyD88 y TRIF, para luego activar factores de transcripción IRF3, IRF7 y NF‐kB19 e inducir la producción de citoquinas y quimioquinas. Algunos componentes de la vía de los TLRs (tabla 1) están codificadas en genes del cromosoma X (20), por lo que su ubicación ha sido de sustancial investigación, pues las variaciones de TLR7 se pueden manifestar como enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X, con el COVID-19 como factor ambiental desencadenante (21), siendo estas variaciones responsables de las manifestaciones severas de la enfermedad en un 2 % de los pacientes masculinos (22).

Tabla 1: Genes relacionados con la respuesta inmune

Fuente: elaboración propia. Notas aclaratorias: en la tabla se encuentran diferentes genes codificados en el cromosoma X que son relevantes en la respuesta inmune diferenciada por sexo. (*) Indica genes relacionados con ejes hormonales y (**) indica genes que codifican para clústeres de diferenciación celular.

En el tejido pulmonar existe un balance de subespecies de células dendríticas diferenciadas, convencionales (cDCs) y plasmacitoides (pDCs). Las cDCs son capaces de inducir la producción de interferón gamma (IFN-γ) por las células natural killers (NKs) tras la estimulación por IL-12 (23, 24) y provocan una respuesta proinflamatoria Th1, especializada en la protección contra agentes víricos. Por su parte, la cascada de señalización de los TLRs en pDCs resulta en la producción del factor de necrosis tumoral α (TNFα), interleuquina 6 (IL-6) y secreción masiva de interferones tipo I (IFN-α/-β), esenciales para el paso hacia una respuesta adaptativa efectiva (25, 26). Las líneas de evidencia indican que la desregulación del recuento de células dendríticas y proporción de sus subtipos acarrean un desequilibrio de la respuesta inmune en la patogenicidad del COVID-19 (24, 27).

La unión de los IFN de tipo I a sus receptores (IFNAR1 y IFNAR2) induce la activación de la vía JAK-STAT y, por medio de factores de transcripción (tabla 1), inician la expresión de programas enfocados en disminuir la replicación viral (IFN-stimulated genes-ISGs) y a regular la proliferación y la actividad de las células NK, macrófagos y neutrófilos (28).

Análisis clínicos en pacientes con COVID-19 han sugerido que la rápida inducción de IFN tipo I y la producción de IFN-α elevada y sostenida tiende a mostrar cuadros clínicos más leves, lo cual es más frecuente en las mujeres (tabla 2), gracias a la hipersensibilidad de TLR7s mediada por hormonas sexuales como los estrógenos y factores ligados al cromosoma X en esta población (29). Por el contrario, una respuesta de IFN tardía o insuficiente conduce a una desregulación del reclutamiento de células mieloides, provocando un ciclo de amplificación del estado inflamatorio, proceso acentuado en la población masculina (30-32). Asimismo, algunos estudios han reportado que la neumonía potencialmente mortal por COVID-19 puede estar vinculada a la presencia de células B reactivas al IFN tipo I, productoras de anticuerpos autorreactivos (32, 33). Bastard et al. reportaron que de una muestra de 987 individuos hospitalizados por un grado crítico de neumonía por COVID-19, el 10,2 % eran positivos para IgG neutralizantes de IFN tipo I, dentro de los cuales alrededor del 94 % correspondía a hombres (33).

Tabla 2: Acción de las hormonas sexuales femeninas en las células del sistema inmune

Fuente: elaboración propia.

Entretanto, la regulación que ejercen los IFN de tipo I sobre las células NK se manifiesta en el marco de su actividad citolítica y en la producción de citoquinas (IFN-γ y TNFα) y quemoquinas (CCL3, CCL4 y CCL5). En el SARS-CoV-2 se ha visto que existe una disminución de linfocitos NK en la sangre, sugiriendo un arresto de estas células en el tejido pulmonar, cuya persistencia significaría una potenciación del daño tisular y un recrudecimiento de la severidad de la enfermedad, debido a la incapacidad regenerativa del tejido (34); sin embargo, otros autores han observado que las poblaciones de células NK de pacientes con COVID-19 exhiben un aumento de la expresión del receptor NKG2A, conduciendo a la disminución de la actividad citolítica y la expresión de TNFα e IFN-γ, manifestándose como un agotamiento funcional (34, 35) y una regulación a la baja de componentes del complejo MHC, limitando el potencial de reconocimiento de péptidos extraños en el sistema inmune y contribuyendo al desarrollo de una infección potencialmente mortal (36).

De esta manera, la concentración desproporcionada de linfocitos NK, evitada por las altas concentraciones de estrógenos, y la ausencia de su actividad citotóxica, se asocia a un pronóstico negativo al presentarse una estimulación del ambiente proinflamatorio y una hiperactivación de los receptores del factor estimulante de las células del linaje de monocitos-macrófagos y de neutrófilos, como el CSF2RA (37) (tabla 1). En pacientes hombres con COVID-19 existe un aumento de la infiltración y la diferenciación de monocitos/ macrófagos en el tejido pulmonar, viéndose la subespecie no clásica (CD14+CD16++) en mayor aumento, la cual tiene efectos proinflamatorios (38, 39). Las concentraciones altas de estrógenos en las mujeres reducen el número de células NK, sugiriendo una disminución de las poblaciones de monocitos/ macrófagos, conduciendo así a la rectificación del equilibrio inmunológico.

Progesterona y estrógenos: ¿mismo equipo o rivales?

Las hormonas sexuales se ven involucradas en la regulación de múltiples tejidos y sistemas, entre los que se puede destacar el inmune (tabla 2). El contexto hormonal otorga una diferenciación clara entre sexos, dada por concentraciones significativamente mayores de estrógenos y progesterona en las mujeres (40).

En general, se puede afirmar que los estrógenos generan una disminución de la razón entre Th1/ Th2, al inhibir la producción de citoquinas Th1, tales como IL-12, IFN-γ y TNF-α, y estimular la producción de citoquinas antiinflamatorias como IL-4, IL-10 y TGF-β (41), potenciando la respuesta inflamatoria y reafirmando la autorregulación hormonal del sistema inmune femenino. La acción inmunoestimuladora que desempeña el estradiol resultaría favorables al inicio de la respuesta inmune, sin embargo, cuando esta se desborda en el CRS puede ser contrarrestada por las acciones antiinflamatorias o inmunosupresoras de la progesterona (42), por lo que esta resultaría esencial en la protección que se observa en las mujeres contra el COVID-19 (43).

Los mecanismos biológicos detrás de las propiedades de los estrógenos son mediados por su interacción con los receptores de estrógenos intracelulares o con los acoplados a la membrana que se encuentran en progenitores hematopoyéticos, linfocitos T CD4+, CD8+, células B, monocitos, macrófagos, DC, mastocitos y células NK (44, 45). La unión con sus receptores intracelulares permite que en conjunto actúen como reguladores transcripcionales sobre los elementos de respuesta a estrógenos, modulando de esta manera la transcripción de genes diana involucrados en el sistema inmune innato y adaptativo (45, 46). Asimismo, se han descrito propiedades antivirales de los estrógenos mediante los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos en SARS-CoV y MERS- CoV con un posible enfoque terapéutico (47).

Durante la fase lútea del ciclo ovárico se presenta un aumento considerable de las concentraciones de estrógenos, lo cual se traduce en una respuesta inmune con predominio Th2, dado por una disminución de la producción de IL-2 y un aumento de IL-4 por parte de linfocitos T (48). También se ha visto un aumento en el número de neutrófilos, acompañado de una disminución de las células NK (49).

Tras la sinapsis inmunitaria en los nódulos linfoides se favorece la proliferación de linfocitos T naive (Th0) y su diferenciación en respuesta al microambiente de citoquinas. Se ha visto que la proporción de linfocitos T CD4+/CD8+ se reduce de manera severa en pacientes infectados por SARS-CoV-2, indicando un predominio de la respuesta citotóxica, sin embargo, el estradiol invierte esta proporción (47). Asimismo, se ha reportado que los estrógenos potencian la proliferación de los linfocitos T reguladores por vía del aumento de la expresión de FoxP3 (tabla 1), promoviendo la inmunotolerancia (45, 50).

En el sistema cardiovascular, los estrógenos ejercen un rol protector en la función endotelial al unirse al elemento de respuesta a estrógenos del promotor del gen de la óxido nítrico sintasa endotelial en condiciones estresoras como la hipoxia, característica de las primeras etapas de COVID-19 (47), generando un aumento en la transcripción y la actividad de la enzima (51), lo que conduce a un incremento de la secreción de óxido nítrico que atenúa la respuesta vasoconstrictora, ayudando a mantener el flujo sanguíneo y protegiendo el tejido pulmonar. Este efecto del estrógeno es potenciado por su influencia en la producción de prostaciclinas y la disminución de los niveles producidos del vasoconstrictor endotelina-1 (47), por lo tanto, pese a las altas tasas de infección por SARS-CoV-2 en mujeres premenopáusicas (4), posiblemente atribuibles a la acción de las altas concentraciones fisiológicas de estrógenos que estimulan la expresión de ECA2 (52), el papel protector que ejercen los estrógenos y la progesterona se refleja en que, en la mayoría de las pacientes, la infección no evoluciona a un estado crítico, siendo más baja la incidencia de casos fatales. Esto es demostrado en un estudio sobre el uso de estrógenos exógenos en grupos de mujeres peri y posmenopáusicas con COVID-19, donde la cohorte en terapia de reemplazo hormonal indicó una tasa de mortalidad del 2,28 %, mientras que de la cohorte sin la terapia falleció el 6,51 % (53).

La progesterona ejerce sus efectos a través de los receptores de progesterona, los cuales pueden ser de tipo intracelulares o acoplados a la membrana, al igual que los estrógenos, y pueden encontrarse en la gran mayoría de las células del sistema inmunitario y en células epiteliales y endoteliales presentes en la vía respiratoria (50, 54). Se sabe que la progesterona, además de sus receptores clásicos, puede unirse a receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides. Se teoriza que su acción sobre los receptores de mineralocorticoides aumenta la volemia, lo que causa una reducción de la actividad del eje renina-angiotensina, disminuyendo la producción de angiotensina II, la cual tiene efectos proinflamatorios perjudiciales al momento de luchar contra el SARS-CoV-2 (55) (figura 3). Por otro lado, los receptores de glucocorticoides actúan en los linfocitos T para ejercer un papel inmunomodulador y antiinflamatorio (56). Por último, se ha observado que niveles fisiológicos de progesterona en las mujeres estimulan: anfiregulina, IL-6, TGF- β e IL-22, las cuales van a propiciar la proliferación y la reparación del epitelio alveolar (54).

Paralelamente, se conoce que la progesterona en líneas generales favorece un predominio de la producción de citoquinas Th2 sobre las Th1, por lo que inhibe la producción de IL-12 e IL-1B por parte de macrófagos y DC (50) (tabla 2).

ABC del X Y en inmunidad

El cromosoma X contiene más de 150 millones de pares de bases de ADN, con más de 800 genes codificantes de proteínas (57). Además, es el cromosoma que posee la mayoría de los genes relacionados con el sistema inmune innato y adaptativo (tabla 1), así como una gran parte (10 %) de todos los microRNA (miRNA) del genoma (20).

En contraparte, el cromosoma Y contiene apenas 60 millones de pares de bases de ADN, su porción larga es heterocromática y tiene un reducido número de genes codificantes de proteínas, que en general son propias del desarrollo sexual masculino o transposiciones autosómicas (57).

Estudios filogenéticos mostraron que hombres con haplogrupo I (uno de los linajes del cromosoma Y más común en Europa) tenían una respuesta inflamatoria alta y una baja inmunidad adaptativa (58). Los autosomas y el cromosoma X ven regulado su estado eucromático/ heterocromático por el cromosoma Y, es decir, que este controla la expresión y el silenciamiento de los genes, incluyendo los de respuesta inmune. Del mismo modo, el cromosoma Y regula el empalme genético alternativo, el cual es específico según la población celular y tisular.

La mitocondria celular cumple funciones no solo bioenergéticas y biosintéticas, de las que depende la replicación y la supervivencia del SARS- CoV-2 en el huésped (59), sino que también tiene funciones de regulación fundamentales en la respuesta inmune innata y adaptativa (60), así como para la activación y la supervivencia de fenotipos específicos de las células inmunes, como en los macrófagos, cambiando su fenotipo proinflamatorio (M1) al antiinflamatorio (M2) gracias al paso del ciclo de los ácidos tricarboxílicos a la β-oxidación (61). Asimismo, la membrana externa de la mitocondria contiene la proteína señalizadora antiviral mitocondrial que se activa por receptores similares a RIG-I (62). Se estima que su correcto funcionamiento es crucial para evitar que los macrófagos induzcan el CRS tras ser infectados por SARS-CoV-2 (63).

Se teoriza que estos mecanismos asociados a la mitocondria explican la diferencia en mortalidad y contagios masculinos, debido a una menor eficacia de las mitocondrias de hombres. Esta menor eficacia se explica ya que la herencia de la mitocondria siempre es materna (64), y en el proceso de maduración del óvulo la mitocondria es sometida a un “control de calidad”, donde se analiza si hay defectos o mutaciones, este control solo se ve en especímenes femeninos (65).